泻热逐瘀汤对脓毒症相关性急性呼吸窘迫患者血管内皮功能及血清炎性因子水平的影响

焦福智 潘 颖 蔡永登 张胜男

（山东省青岛市市立医院，山东 青岛 266011）

急性呼吸窘迫（ARDS）是指由各种肺内或肺外因素引起的以顽固性低氧血症和呼吸困难为主要临床特征的全身炎症反应综合征。ARDS预后大多不良，其临床病死率高达50%～60%，死亡原因主要与脓毒症和多脏器功能障碍有关。研究显示［1-2］，脓毒症是引发ARDS的首要病因，脓毒症相关性ARDS临床死亡率远远高于非脓毒症引起的ARDS。目前临床多认为本病与脓毒症发生时内毒素释放的大量炎性因子及失控的炎症反应有关［3］，另外，肺血管内皮细胞及肺泡上皮细胞受损引起血管外水肿也是导致ARDS发生的重要诱因［4］。目前，临床治疗脓毒症相关性ARDS的主要原则为对症支持治疗，但炎症反应一旦出现瀑布样爆发，单纯依靠西医治疗难以有效阻止多脏器功能障碍发生。中医学历经数千年的发展，在各类病症的治疗中积累了非常丰富的经验，将中西医结合起来用于治疗脓毒症相关性ARDS可成为临床防治本病的优势途径。本研究旨在观察泻热逐瘀汤联合西医常规治疗对脓毒症相关性ARDS患者血管内皮功能及血清因子水平的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 纳入标准：西医诊断符合“第3次脓毒症和脓毒症休克国家共识”对脓毒血症的规定［5］及2012年“柏林定义”中对ARDS的规定［6］；中医诊断符合《中医病证诊断疗效标准》对“暴喘”的规定［7］，辨证为阳明腑实证；年龄18～75岁；存在脓毒症引起ARDS的肺内或肺外原发病；病程<48 h；病情为轻中度；患者意识清醒，签署知情同意书。排除标准：合并造血系统、肝肾系统、恶性肿瘤、内分泌系统等能够引起器官功能障碍的其他躯体疾病者；ARDS重度病情者；伴有支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、急性肺血栓栓塞、急性左心衰竭、特发性肺间质纤维化等心肺系统疾病者；过敏体质及对本研究用药成分过敏者；妊娠期及哺乳期女性；伴有精神障碍疾病者。

1.2 临床资料 选择2018年1月至2019年4月在本院住院治疗的脓毒症相关性ARDS患者90例，采用随机数字表法分为两组，每组45例。两组患者基线资料相比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。本研究经医院伦理委员会批准。

表1 两组基线资料比较

1.3 治疗方法 对照组患者在脓毒症治疗基础给予ARDS常规治疗。1）氧疗：吸氧浓度为40%～50%，氧流量控制在4～6 L/min。2）机械通气治疗：气管插管连接呼吸机（PB840），通气模式设置为同步间歇指令通气（SIMV）+压力支持（PSV）+呼气末正压（PEEP），潮气量设为6～8 mL/kg，SIMV 8～16次/min，PSV为 10～25 cmH2O（1 mmHg≈0.133 kPa），PEEP为5～15 cmH2O，氧浓度为40%。治疗过程中监测气道峰压，不得超出40～45 cmH2O。3）机械通气治疗过程中配合抗菌药物、促胃肠动力药物、肠内和肠外营养药物以及镇静类药物治疗。观察组在对照组治疗基础上给予泻热逐瘀汤：蒲公英、党参、牡丹皮各20 g，大黄、芒硝、黄芪、枳实、陈皮、厚朴、当归、桃仁各15 g。加水煎煮，收汁100 mL，每日2次，以7 d为1疗程，共治疗1个疗程。

1.4 观察指标 1）病情严重程度评估：使用急性生理与慢性健康状况评分（APACHEⅡ）和序贯器官衰竭评分（SOFA）评价患者治疗前后病情程度。2）氧合指数（PaO2/FiO2）：使用动脉采血针采集患者治疗前后桡动脉血液，使用血气分析仪检测患者动脉血氧分压（PaO2）和吸入氧浓度（FiO2），计算PaO2/FiO2。3）血管内皮功能：抽取患者治疗前后外周静脉血2 mL，抗凝处理后，以3 000 r/min离心5 min，分离血清后保存于-80℃冰箱中待检，采用酶联免疫法检测血管生成素-2（Ang-2）和可溶性晚期糖基化终产物受体（sRAGE）水平。4）血清炎性因子水平检测：抽取患者治疗前后外周静脉血5 mL，抗凝处理后，以3 000 r/min离心5 min，分离血清后保存于-80℃冰箱中待检，采用酶联免疫法检测血清白细胞介素-8（IL-8）水平，采用双抗夹心免疫发光法检测降钙素原（PCT）水平，采用全自动生化分析仪检测超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平。

1.5 疗效标准 参照《临床疾病诊断依据治愈好转标准》制定［8］。临床控制：患者治疗后呼吸平稳，呼吸频率 15～20次/min，PaO2>12kPa，PaO2/FiO2>400，胸片显示无异常或仅出现肺部纹理增粗。有效：治疗后呼吸21～28 次/min，PaO2为 8～12 kPa，300

1.6 统计学处理 应用SPSS23.0统计软件。计量资料以（±s）表示，数据呈正态分布，方差齐时采用t检验，方差不齐时采用校正t检验，计数资料采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 见表2。观察组总有效率显著高于对照组（P<0.05）。

表2 两组临床疗效比较（n）

2.2 两组治疗前后病情严重程度和氧合指数比较 见表3。两组治疗后APACHEⅡ评分和SOFA评分均明显降低（P<0.05），与对照组比较，观察组降低程度更明显（P<0.01）；两组治疗后PaO2/FiO2均明显升高（P<0.01），与对照组比较，观察组升高程度更明显（P<0.01）。

表3 两组治疗前后病情严重程度和氧合指数比较（±s）

表3 两组治疗前后病情严重程度和氧合指数比较（±s）

与本组治疗前比较，∗P<0.05，∗∗P<0.01；与对照组治疗后比较，△P<0.05，△△P<0.01。下同

组别观察组（n=45）对照组（n=45）时间治疗前治疗后治疗前治疗后APACHEⅡ（分）20.11±3.36 6.32±1.11*△△21.30±3.47 11.20±1.87*SOFA（分）7.91±1.22 2.52±0.75*△△7.95±1.20 4.61±0.97*PaO2/FiO2 158.30±27.55 299.31±31.26**△△159.55±27.91 260.45.33±29.77**

2.3 两组治疗前后血管内皮功能比较 见表4。两组治疗后Ang-2和sRAGE水平均明显下降（P<0.05或P<0.01），与对照组比较，观察组下降程度更加明显（P<0.01）。

表4 两组治疗前后血管内皮功能比较（ng/L，±s）

表4 两组治疗前后血管内皮功能比较（ng/L，±s）

组别观察组（n=45）对照组（n=45）时间治疗前治疗后治疗前治疗后Ang-2 59.62±6.51 40.22±5.80*△△59.70±6.55 52.30±5.76*sRAGE 3 998.62±521.06 1 675.20±320.71**△△3 998.79±522.68 2 597.33±321.11**

2.4 两组治疗前后血清炎性因子水平比较 见表5。两组治疗后hs-CRP、PCT及IL-8水平均明显降低（P<0.01），与对照组比较，观察组降低程度更明显（P<0.01）。

表5 两组治疗前后血清炎性因子比较（±s）

表5 两组治疗前后血清炎性因子比较（±s）

组别观察组（n=45）对照组（n=45）时间治疗前治疗后治疗前治疗后hs-CRP（mg/L）58.62±7.31 23.21±4.26**△△59.06±7.24 34.11±4.47**PCT（ng/mL）29.32±3.22 8.30±1.56**△△29.35±3.19 16.46±3.16**IL-8（ng/mL）35.26±4.15 7.85±2.16**△△36.18±4.23 19.33±2.55**

3 讨 论

动物实验研究表明［9］，机体在受到炎症早期打击时会迅速引起门静脉系统和体循环中内毒素水平异常升高，其中以门静脉系统升高程度最为明显，这表明肠源性内毒素血症的发生时间最早。另外，脓毒症和ARDS是严重创伤后所致的全身炎症反应过程中的不同发展阶段，肺脏是该病理发展过程中最易受累的靶器官。因此，肺和胃肠道系统在脓毒症相关ARDS的发病过程中相辅相成，这与中医“肺与大肠相表里”的理论基本一致，这为临床治疗脓毒症相关性ARDS提供了新的思路。ARDS归属中医学“卒喘”“暴喘”“气急喘”等范畴。“肺与大肠相表里”理论认为，肺为脏，肠为腑，二者经脉互联，互为表里。肺气肃降，则肠腑传导功能正常，肺气上逆则会引起肠腑气秘实热，导致肺气不通，喘咳满闷。因此，肠腑通降功能也会影响肺气的宣发肃降。

本研究根据脓毒症相关性ARDS的病理生理变化，结合中医“肺与大肠相表里”理论，采用泻热逐瘀汤对阳明腑实证患者进行治疗。方中大黄为君药，其性寒味苦，具有逐瘀通经、泻热通腑之功。芒硝为臣药，具有泻热润燥、软坚通便之功，与大黄配伍，彰显峻下热结、荡涤胃肠之功。黄芪、枳实、党参、陈皮、厚朴、当归、桃仁、牡丹皮、蒲公英共为佐使，其中黄芪益气补脾、利尿消肿；枳实消积破气、理气宽中；党参益肺健脾；陈皮燥湿通便、理气和中；厚朴燥湿除满、消积破气；当归活血补血、润肠通便；桃仁破血逐瘀、平喘止咳；牡丹皮活血散瘀、清热凉血；蒲公英散结消肿、解毒清热。全方共奏泻热通腑、活血逐瘀之功，有助于肺气宣发肃降及肠腑通降功能恢复正常。现代药理学研究表明，大黄具有免疫调节作用，能够对抗巨噬细胞过度激活，减少内毒素水平，并能促进胃肠道蠕动，刺激排便，将细菌和毒素排出体外，对内毒素血症具有较好的治疗作用［10］；芒硝具有镇痛、抗炎、促进局部血液循环、提高肠道蠕动能力的作用；黄芪具有增强机体免疫功能、抑制气道炎症反应、清除氧自由基、促进物质代谢、抑制血小板聚集、保护血管内皮细胞功能、抑菌、利尿以及减轻内毒素性肺损伤的作用［11］；枳实具有促进胃肠道蠕动、改善胃肠道功能障碍、改善氧化应激引起的肺功能障碍、抗炎、抑菌、抗凝的作用［12］；党参具有促进胃肠道收缩、保护胃肠黏膜、抗炎、抗氧化反应以及提高机体免疫力的作用［13］；厚朴能够通过调节Cajal细胞和对抗氧化应激反应等途径来缓解脓毒症引起的胃肠道功能障碍，另外，厚朴中的多种有效成分能够抑制TNF-α、IL-6等炎性因子释放，对机体炎症反应具有明显的抑制作用［14］；桃仁具有抗炎、抗氧化、清除自由基、抗血小板聚集、抗血栓及改善血流动力学指标的作用［15］。

现代医学研究认为［16］，肺血管内皮细胞功能受损是导致ARDS发生的结构性基础。Ang-2是在血管紧张素转换酶作用下由Ang-1转换而成，其与特异性受体结合后会导致血管通透性升高，易致血管渗漏。肺是Ang-2的重要靶器官，肺部毛细血管床面积较大，一旦发生渗漏，会严重损伤肺功能，且Ang-2表达水平越高，血管内皮功能障碍越严重，ARDS死亡风险也越高［17］。sRAGE主要在Ⅰ型肺泡上皮细胞中表达，Ⅰ型肺泡细胞占肺泡表面的80%，其对损伤的敏感性较高，遭受损伤后易引起大量肺泡上皮细胞死亡。研究表明，创伤早期检测sRAGE水平可作为诊断ARDS病情的重要工具［18］。本研究结果显示，泻热逐瘀汤联合西医治疗能够更好地改善肺泡血管内皮屏障的通透性，促进肺泡血管内皮功能恢复。

ARDS在本质上是一种炎性反应病变，众多炎性细胞和炎症介质在肺部毛细血管损伤的过程中发挥重要的促进作用。hs-CRP是一种反映全身炎症病变的非特异性标志物，在脓毒症病程发展过程中，其水平随脓毒症病情发展呈显著升高的趋势［19］；PCT是降钙素的前体分子，局部感染一般不会引起PCT升高，但当发生全身感染或炎症反应时，PCT水平会显著升高，检测其水平可反映脓毒症病情程度及肺损伤程度［20-21］；IL-8是一种重要的炎性介质，在ARDS发生时由巨噬细胞产生、释放，对中性粒细胞具有趋化作用，还能诱发细胞脱颗粒、溶酶体酶释放及呼吸爆发，促使血管内皮细胞和中性粒细胞之间相互作用，诱导肺泡毛细血管膜受损，进一步放大炎症反应。本研究结果显示，泻热逐瘀汤联合西医治疗能够更好地改善脓毒症相关性ARDS患者的体内炎症反应状态。

综上所述，泻热逐瘀汤联合西医治疗脓毒症相关性ARDS疗效确切，能够抑制患者体内炎症反应，促进肺泡血管内皮功能恢复，改善肺功能，缓解病情发展。