白肉灵芝活性成分及其生物活性研究进展*

仇 昊，田 莉，谢 荣，任 昂

(1南京农业大学，江苏 南京 210095；2西藏自治区农科院蔬菜研究所，西藏 拉萨 850032)

灵芝作为我国传统中药，素有‘仙草’美誉，其生物活性一直是研究热点。目前，我国灵芝主要的栽培品种有赤芝、紫芝等，而白肉灵芝作为新生代品种，直到近几年才引起人们的关注。相比于其他品种，白肉灵芝具有更高含量和更多种类的生物活性物质。正因这些优势，对于白肉灵芝的研究越来越多，白肉灵芝也逐渐被人们了解。

1 白肉灵芝活性成分

灵芝类真菌化学成分非常丰富包括多糖、三萜类化合物、蛋白质、甾醇、多肽、氨基酸、核苷酸等，其中以多糖、三萜为主[1-2]。白肉灵芝作为近几年发现的新品种，其活性成分成为重要的研究对象。

研究发现，白肉灵芝的多糖含量与三萜含量均高于其他品种灵芝，且白肉灵芝含有新的多糖和三萜[3]。作为灵芝的主要活性物质，灵芝多糖可以从灵芝的菌丝、孢子、子实体中分离。灵芝多糖结构复杂，具有较强的药理性，其药理特性受到多糖支链、侧链的影响。灵芝萜类化合物种类较多，具有较强的药性，可用于降低血糖、抗癌等；此外白肉灵芝中大量的核苷酸、甾醇等也具有一定药用价值，在维持机体生理功能上发挥着不可缺少的作用[4]。

2 白肉灵芝生物活性

2.1 降低血糖

糖尿病及其相关的代谢综合征已经成为一种流行病和世界范围内的公共卫生问题[5]，它是一种由胰岛素缺乏和胰岛素功能障碍引起的代谢紊乱，以高血糖为特征的疾病。如今，糖尿病已经成为一个严重的问题。它影响着越来越多的人，是许多与健康相关讨论与研究的主题。国际糖尿病联合会在第八版全球糖尿病地图上发布的数据显示，2017年全球成年糖尿病患者(20-79岁)数量达到4.15亿。值得注意的是，在2000年，这个数据只有1.5亿。据估计，到2045年，糖尿病患者的数量将达到6.29亿[6]。目前临床治疗糖尿病及代谢综合征的药物(如胰岛素、甲福林、他汀类药物、纤维类药物、血管紧张素转换酶抑制剂等)由于疗效有限且伴随有副作用，仍面临一些问题[7]。最近，一些研究证明白肉灵芝具有降低血糖的作用。

2.1.1 通过抑制α-葡糖苷酶调节血糖

葡萄糖苷酶是人体糖代谢中一个关键的酶类，在碳水化合物的质量控制、加工和代谢过程中发挥重要作用，α-葡萄糖苷酶参与生物体内糖原和淀粉的代谢，作用于葡萄糖苷键，释放葡萄糖。因此，此类酶经常作为调节血糖的靶点，进而调节人体糖代谢。

研究表明，Wang等[8]在白肉灵芝中发现三种新的萜类化合物以及五种已知的萜类化合物对α-葡糖苷酶有一定的抑制作用，并从细胞水平证明了这一现象；Wang等[9]在白肉灵芝子实体中分离出16种新的羊毛烯三萜以及10种已了解的三萜，利用光谱分析阐明它们的结构并通过体外实验验证这些化合物对α-葡糖苷酶活性有抑制作用；Chen等[10]通过对白肉灵芝等五种灵芝的三萜和多糖进行提取和研究，发现灵芝三萜对α-葡糖苷酶和α-淀粉酶具有较强的抑制作用，且在这五种灵芝中，白肉灵芝的三萜含量与种类更加全面和高效。

2.1.2 胰岛素增敏

2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)是由于多种病因导致患者胰岛素分泌不足或不能有效利用胰岛素，使得葡萄糖水平增高，进而对患者体内多个器官造成损伤，一般认为胰岛素抵抗是T2DM的主要特征之一[11]。胰岛素抵抗是指细胞无法对胰岛素充分反应，导致葡萄糖摄取和利用受损的病理状况。近年来，已经发现一些皮肤疾病与代谢综合征有关，胰岛素抵抗被认为是代谢综合征最重要的病理生理特征[12]。

Wang等[8]利用白肉灵芝提取物对高胰岛素血症的小鼠进行体外实验，并与罗格列酮(Rosiglitazone，一种胰岛素增敏剂)进行对比，发现同剂量下，白肉灵芝提取物改善胰岛素抵抗的效果更加明显，小鼠体内血糖含量下降更多，推测白肉灵芝能够通过改善胰岛素抵抗进一步改善糖尿病；Katarzyna Winska等[13]从白肉灵芝种分离出一个杂多糖，其作用机制可能与通过激活腺苷酸激活蛋白激酶(AMPK)下调肝糖调节酶mRNA水平，改善胰岛素抵抗，降低附睾脂肪/体重比有关[14]。

2.1.3 降低高血糖

糖尿病控制和并发症试验表明高血糖是糖尿病并发症发生的关键危险因素。醛糖还原酶(AR)以NADPH作为辅助因子，将葡萄糖还原为山梨醇。山梨醇被山梨醇脱氢酶通过多元醇途径氧化为果糖，可致眼部晶状体功能完整性丧失，导致白内障形成[15]。

Zhang等[15]从白肉灵芝种分离出新的美罗萜类化合物，通过体内实验证明其对糖醛还原酶具有抑制作用，因此推测白肉灵芝可以应用于糖尿病并发症的治疗。

2.2 抗肿瘤、抗癌

肿瘤是多种致癌因子影响下，机体细胞在基因水平上出现非正常的调控，导致局部组织细胞异常扩增。根据对机体的影响肿瘤分为良性和恶性两类，良性肿瘤对机体影响较小，而恶性肿瘤对机体具有较大的危害性，一般称为“癌症”。

据世界卫生组织统计，在全球范围内，癌症已逐渐成为第一或第二死因，随着世界人口增长与老龄化，全球的癌症发病率与死亡率正在快速增长[16]。目前，全球新发病例的癌症中，以肺癌、女性乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、胃癌发病率最高。尽管癌症的治疗策略最近有所改善，癌症仍然是世界范围内的主要死亡原因之一。

通过体外及实验表明，灵芝具有一定的预防及治疗癌症的功能，且发现这可能与其抗氧化和清除自由基的特性有关[17]。近些年，对于白肉灵芝的关注日益增长，一些研究发现白肉灵芝也具有抗癌作用。

Li等[18]从白肉灵芝中提取一种新的灵芝醇，通过实验证明该灵芝醇可抑制癌细胞增殖、细胞迁移、细胞群落形成以及调节细胞周期，还可调控细胞周期蛋白和细胞周期依赖激酶的表达，抑制癌细胞增殖和诱导癌细胞死亡，进一步应用于乳腺癌的治疗；Liu等[19]分离出白肉灵芝中一种新型三萜化合物，通过实验研究发现该三萜可以诱导细胞色素c从线粒体释放，从而引起线粒体功能障碍。此外，该三萜还可以诱导细胞膜磷脂类化合物的缺失以及直接诱导癌细胞凋亡。

2.3 降血脂

肥胖和超重主要是由于摄入过多高热量食物或缺乏体育活动而造成的，已成为对人类健康的一大威胁。由于心血管疾病、糖尿病、骨关节炎和癌症等并发症的高发病率和发病率，与肥胖作斗争是世界卫生组织的优先事项之一。高脂血症是一种以高密度脂蛋白胆固醇降低，甘油三酯与总胆固醇升高为特征的脂质代谢紊乱疾病。高脂血症可引发动脉粥样硬化、血栓形成等心血管疾病[20-21]。3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶) 被认为是细胞胆固醇合成过程中的限速酶，该酶催化HMG-CoA转化为甲戊酸，在心血管疾病的发生中起关键作用。

近些年，许多具有抗肥胖的化学药物因不良反应而被撤销，具有抗肥胖天然产物的真菌类成为了重点研究领域。

Wang等[8]从白肉灵芝种分离出多种化合物，发现其对HMG-CoA还原酶具有一定的抑制性；Zhang等[22]从白肉灵芝中分离出8种新三贴和11种已知的三萜，通过结构分析及体外实验证明其具有对HMG-COA还原酶的抑制活性；肥胖患者、高血脂患者体内往往也会有较高的胰脂肪酶含量，可能会一起胰腺炎症，Chen等[23]从白肉灵芝种分离出新型美罗萜类二聚体，通过研究其结构及功能，发现其能够抑制胰腺脂肪酶活性，可以缓解由肥胖引起的部分并发症。

2.4 神经调节

随着神经退行性疾病特别是在老年人中发病率的增加，大众对神经保护产品的需求越来越大。具有神经营养特性的生物活性化合物可以保护大脑神经元免受退化和损伤，在治疗和预防帕金森病、阿尔茨海默病等神经系统疾病方面显示出巨大的潜力。迄今为止，从植物和微生物中获得的大量天然产物，包括石杉中的石杉碱甲、药用菌中的猴头菌，已证实具有神经保护作用[24-25]。

灵芝作为我国的传统中药材，也有着神经调节与神经保护的作用，随着研究的深入，发现白肉灵芝也有着类似的作用。

Chen等[26]从白肉灵芝中提取出三种新的三萜，通过结构分析及体外实验证明其具有神经保护作用；熊川等[27-28]利用白肉灵芝水提物进行研究，证明白肉灵芝水提物通过增强TrkA、MEK/ERKl/2和PBK/Alct通路能有效促进神经细胞分化，以及对过氧化氢诱导的神经细胞具有保护；赵爽等[29]利用赤芝、白肉灵芝、紫芝的灵芝多糖等进行细胞毒性实验，以及利用灵芝多糖对肾上腺酮诱导的神经细胞进行研究，发现灵芝多糖对损伤的神经细胞有保护作用。

2.5 免疫调节

哺乳动物的免疫系统由先天免疫和获得性免疫组成，先天免疫又叫做体液免疫，是机体抵御病原体的第一道防线。巨噬细胞在免疫系统中发挥重要作用，因此，激活巨噬细胞是一种很有前景的增强宿主免疫力的途径。在某些病理条件下，如癌症和自身免疫性疾病，巨噬细胞的激活也会产生负面影响。近年来，天然多糖因其低毒性和潜在的生物活性而受到越来越多的关注。多糖具有抗氧化、抗肿瘤、免疫调节活性[30]。食药用菌是天然的生物活性物质来源，而白肉灵芝作为食药用菌的新品种，更是近几年的研究热门。

Gao等[31]从白肉灵芝中分离出一种水溶性多糖GLP-3，通过分离、结构分析以及体外实验证明，该多糖可以被巨噬细胞受体识别并通过激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)和磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/Akt的活性以及调控核因子-κB (NF-κB)信号通路发挥免疫调节作用，说明白肉灵芝具有一定的免疫调节作用。

2.6 抗衰老

衰老是多因素影响、长期累积的不可逆过程。衰老在细胞水平可以根据蛋白、DNA表达情况来描述。DNA作为记录遗传信息和解读信息的大分子，其两端具有称为端粒的DNA片段。通常随着细胞分裂次数的增加，端粒的长度会逐渐降低，DNA的表达也会随着细胞分裂而降低。蛋白质的合成与分解在衰老的过程中也发挥着不可或缺的作用。降解的蛋白质会累积在细胞中，细胞的功能逐渐丧失、活性逐渐降低，走向衰老。

王昱等[32]利用白肉灵芝水提物对D-半乳糖致衰细胞进行研究，发现白肉灵芝可以促进细胞MAP3K5、TGF-β1基因的表达，抑制细胞的凋亡和细胞基质的降解，促进成纤维细胞增殖和胶原蛋白合成，同时下调PLOD2基因的表达，减少胶原蛋白在皮肤组织的堆积，多种作用减缓细胞的衰老。

3 小结

白肉灵芝作为新型高品质灵芝，其活性成分多糖与萜类物质含量较高，具有广阔的应用前景。但白肉灵芝培养历史不长，人工栽培技术还处于摸索阶段，并且对于白肉灵芝的基础研究系统性不足，优质的栽培手段与选育技术还没建立，活性物质还有待进一步研究。因此，我们需进一步加大对白肉灵芝的科研投入，加强产业与科研结合，在研究其活性的同时，不断延伸相关产业链，促进白肉灵芝相关产业与研究的共同发展。