动脉自旋标记对胶质瘤复发与放射性脑损伤鉴别诊断价值的Meta分析

杜泳荟 郭志伟 王 涛 蒋 依 母其文△

1）川北医学院第二临床医学院 南充市中心医院脑功能康复与成像研究所，四川 南充 637000 2）成都市第二人民医院，四川成都 610017

脑胶质瘤起源于神经胶质细胞，是中枢神经系统最常见的原发性恶性肿瘤。目前，其治疗方案采用最大安全范围手术切除、放射治疗联合同步化疗。胶质瘤预后差，复发和死亡风险高，生存时间很短，研究发现胶质母细胞瘤的平均生存时间仅12～15个月［1-2］。术后随访期间及早发现复发病变非常重要，随访结果将直接影响进一步治疗方案的选择。复发的患者可以尽早更改放化疗方案或进行第二次手术以延长生存期［3-4］。通过影像学随访可以提示是否出现复发或放射性脑损伤，放射性脑损伤包括早期假性进展和晚期放射性坏死，其中部分病变在常规磁共振增强中可表现出相似的影像学特征，二者不易区分［5］。目前国内外已有研究表明，动脉自旋标记（arterial spin labeling，ASL）在鉴别诊断胶质瘤的复发和放射性脑损伤中有一定的价值。ASL是一种无创的磁共振灌注成像技术，通过内源性示踪剂定量或定性评估脑血流动力学变化，近年来受到越来越广泛的关注［6］。由于现有的研究受到病例数的限制，难以系统地评估ASL的诊断价值。因此，本研究进行了Meta分析以评估ASL用于区分胶质瘤复发和放射性脑损伤的准确性。

1 资料与方法

1.1 文献检索检索英文数据库（PubMed、Embase、WOS 和Cochrane 图书馆）及中文数据库（CNKI、万方和维普）中采用ASL 技术鉴别诊断胶质瘤术后复发和放射性脑损伤的临床研究，检索时间为建库至2020-12。英文检索词包括“arterial spin labeling”“ASL”“glioma”“glioblastoma”“GBM”“brain neoplasms”“recurrence”“radiation injury”“radiation necrosis”“treatment effect”“pseudoprogression”；中文检索词包括“动脉自旋标记”“ASL”“胶质瘤”“胶质瘤母细胞瘤”“脑肿瘤”“复发”“放射性脑损伤”“放射性坏死”“假性进展”。采用主题词与自由词联合检索。

1.2 文献纳入及排除标准纳入标准：（1）采用ASL鉴别诊断胶质瘤复发和放射性脑损伤的中英文研究；（2）术后行局部或全脑放射治疗，术区出现异常强化灶；（3）以第二次手术病理结果或临床影像随访证据作为“金标准”；（4）可直接或间接获得诊断性试验的四格表数据；（5）研究对象仅限是人。排除标准：综述、个案、重复发表、数据不全、总病例数不足20例。

1.3 文献资料提取具体包括：（1）作者、年份、研究类型、病例数、WHO 分级、治疗方法、参考标准等：（2）MR 相关信息，包括机型、场强、ASL 脉冲标记方式等；（3）待评价实验四格表资料。两名研究者独立提取，如有不同意见通过讨论达成共识或咨询第3位研究者的意见。

1.4 质量评价采用QUADAS-2（The Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies-2）工具评估纳入研究的方法学质量。两名研究者独立评估每项原始研究，通过讨论解决分歧或由第3名研究者再次独立评估。采用RevMan5.3软件进行评价。见图1。

图1 纳入研究偏倚风险评估结果Figure 1 Risk of bias assessment results of the 16 included studies

1.5 统计学方法采用Meta-DiSc 1.4 和Stata 14.0软件进行统计分析。通过计算灵敏度与（1-特异度）对数的Spearman 相关系数，或通过绘制综合受试者工作曲线（summary receiver operating characteristic curve，SROC）检验有无阈值效应。当不存在阈值效应时，则以诊断比值比（diagnostic odds ratio，DOR）为效应量，采用Cochran Q检验评估由非阈值效应引起的异质性，并结合I2判断异质性的大小。若Cochran Q检验P＞0.1和I2≤50%表明异质性可以接受，选用固定效应模型进行合并，反之若P≤0.1或I2＞50%则说明存在异质性，选用随机效应模型分析。敏感性分析通过逐一剔除纳入文献评估结果的稳定性。采用Meta回归分析评价异质性来源。采用Deeks漏斗图检测纳入文献是否存在发表偏倚。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入研究的基本特征见表1。初步检索文献254 篇，最终纳入英文9 篇，中文7 篇。共625 例患者，复发组360 例，放射性脑损伤组265 例。文献检索及筛选过程见图2。

表1 纳入的16篇研究的相关信息及四格表资料Table 1 The information and 2×2 table data of the 16 included studies

图2 文献检索及筛选流程图Figure 2 Flowchart of the retrieving and screening process of literature

2.2 Meta 分析结果阈值效应检验结果显示，Spearman相关系数为 0.275（P=0.302），进一步绘制SROC 图像，未出现明显的“肩臂状”分布，说明本研究不存在阈值效应引起的异质性。Cochran Q 检验得出Cochran Q=28.91，P=0.02，I2=48.1%，表明纳入研究间存在异质性，本Meta 分析采用随机效应模型进行效应量的合并。ASL诊断胶质瘤术后复发和放射性脑损伤的评价指标：合并灵敏度0.82（95% CI 0.75～0.88），合并特异度0.87（95% CI 0.78～0.92），合并阳性似然比（positive likelihood ratio，PLR）为6.2（95% CI 3.6～10.7），合并阴性似然比（negative likelihood ratio，NLR）为0.20（95% CI 0.14～0.29），合并DOR 为30（95% CI 14～67）；曲线下面积（area under curve，AUC）为0.91（95% CI 0.88～0.93）。Fagan图示验前概率为0.20，PLR和NLR的验后概率为0.61和0.05。敏感性分析结果显示纳入研究具有较高的稳定性。见图3～5。

图3 ASL鉴别胶质瘤复发和放射性脑损伤Meta分析森林图Figure 3 Forest plot of meta-analysis for ASL in distinguishing glioma recurrence and radiation-induced brain injury

图4 ASL鉴别胶质瘤复发和放射性脑损伤的SROC曲线Figure 4 SROC of ASL in distinguishing glioma recurrence and radiation-induced brain injury

图5 ASL鉴别胶质瘤复发和放射性脑损伤的Fagan图Figure 5 Fagan of ASL in distinguishing glioma recurrence and radiation-induced brain injury

2.3 发表偏倚检验Deeks 漏斗图显示数据呈对称分布（P=0.42），提示无明显发表偏倚。见图6。

图6 发表偏倚Deeks漏斗图Figure 6 Publication bias analyzed by Deeks funnel plot

3 讨论

磁共振成像检查因具有极高的软组织分辨率的特点而被广泛应用于胶质瘤患者的预后评估。然而，既往研究发现传统的MR 检查不能有效区分胶质瘤复发和放射性脑损伤。常规MR 增强主要显示肿瘤的血供和是否存在血脑屏障的破坏，由于放疗后肿瘤复发和放射性脑损伤都可能导致血脑屏障的破坏，均可出现新发的或异常扩大的增强病灶［23］，尤其随着抗血管生成药物的发展和应用，治疗中使用抗血管生成药物可显著降低血脑屏障的通透性，在图像上表现为强化程度减低［24］。一项系统综述显示MR 增强不能很好地区分胶质瘤放射性坏死和复发，其敏感性和特异性仅为48%和85%［25］。胶质瘤的复发和放射性脑损伤的鉴别面临着巨大的挑战。因此，许多学者希望寻求一种可靠的MR成像技术帮助区分。

ASL是一种非侵入式的灌注成像技术，其原理是利用射频反转脉冲磁化标记流入的动脉血中水分子，组织中磁化的水分子与未磁化的水分子进行交换产生相应的信号，通过对比标记前后的图像，从而得到脑血流量（cerebral blood flow，CBF）图像。ASL 不受血脑屏障完整性的影响，能较真实反映微血管密度及肿瘤血流灌注情况［26-28］。复发胶质瘤的病理学变化与原发肿瘤类似，由于血管内皮因子表达增强，丰富的新生毛细血管生成，肿瘤微血管密度增加，大多数复发病灶显示脑血流量增加，在ASL上表现为高灌注区域。放射性脑损伤病灶由于X线直接照射导致血管内皮损伤、组织缺氧和凝固性坏死而表现为低灌注状态。研究发现，复发性病灶的CBF值通常明显高于假性进展和放射性坏死病灶的CBF值［29-31］。因此，根据血流灌注的特点，ASL可以很好地区分是否出现真正的进展以及监测预后情况。此外，由于不需要造影剂以及可重复性高的特点，ASL在监测疾病进展和评估治疗效果方面优于常规MR增强检查，非常适合需要多次随访检查或有造影剂禁忌证的患者［32-33］。

本研究共纳入16 篇文献，研究显示ASL 灌注成像在区分胶质瘤复发和放射性脑损伤方面具有较高的灵敏度和特异度，分别为0.82、0.87，SROC 曲线结果AUC 为0.91，说明其具有较高的诊断准确性。DOR 结果为30，表明ASL 有助于区分胶质瘤的复发和放射性脑损伤。当PLR＞10 或NLR＜0.1 时，诊断或排除胶质瘤复发的可能性显著增高。本Meta分析的PLR为6.2，NLR为0.20，说明单独使用ASL对胶质瘤复发的确诊价值和排除能力有限，需要与临床数据和其他相关检查一起进行诊断。Fagan图示验前概率为0.20，PLR 和NLR 的验后概率为0.61 和0.05，表示ASL可以提高鉴别胶质瘤复发和放射性脑损伤的诊断有效性。Meta回归分析结果异质性的来源与研究类型、是否盲法、脉冲标记方式、仪器场强等无关。另外，敏感性分析结果提示纳入研究的稳定性较高，漏斗图结果提示纳入研究无明显的发表偏倚，因此本Meta分析结果可信度较高，ASL在鉴别胶质瘤复发和放射性脑损伤方面具有良好的临床应用价值。

本研究存在以下不足：第一，纳入研究多为小样本研究或回顾性研究，前瞻性研究仅占25%；第二，部分研究未详细报道待评价试验和金标准的结果判读是否使用了盲法，可能存在测量偏倚；第三，原始研究中胶质瘤的病理类型和WHO分级不同，可能存在选择偏倚；第四，纳入研究采用的“金标准”不单一，最佳的参考标准为病理诊断，由于是有创性操作，因此部分患者采用临床影像随访资料确诊，在病理检查中部分采用第二次手术结果，部分采用细针穿刺，可能对结果有影响；第五，本研究仅纳入中英文研究，可能存在语种偏倚。

ASL 灌注成像在鉴别胶质瘤复发和放射性脑损伤方面具有良好的诊断价值，可作为胶质瘤放疗后随访的常规检查方法之一，具有较好的临床应用价值。此外，还需要进一步大样本前瞻性多中心的随机对照研究验证本研究结果。