透析并发不宁腿综合征风险列线图预测模型的构建及验证

李芳，邓跃毅，朱戎，周文琴，王蔚琼

不宁腿综合征（restless legs syndrome，RLS）又称Willis-Ekbom病，是一种常见的神经系统疾病［1］。RLS主要表现为双下肢强烈的不适感，尤其在夜间睡眠时，患者有强烈活动下肢的欲望，被迫下床走动，活动后不适感可改善或者消失，严重影响患者睡眠质量［2］，增加患者的死亡风险［3-4］。随着维持性血液透析（MHD）或维持性腹膜透析（MPD）并发RLS患者的日益增多，尽早预测透析患者是否会并发RLS，对其预防和诊治至关重要。目前国内外对维持性透析患者并发RLS的患病率、危险因素及治疗等研究较多［5-7］，但尚缺乏对透析并发RLS的风险列线图预测模型建立的探讨。本研究旨在构建透析并发RLS风险列线图预测模型，并对模型进行内外部验证以评估其应用价值，为临床医生评估透析患者并发RLS的风险提供参考依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2019年10月—2020年10月于上海中医药大学附属龙华医院肾内科行MHD或MPD患者共524例作为建模组，构建透析并发RLS风险列线图预测模型，另收集2020年10月—2021年2月本院肾内科行MHD或MPD患者101例作为验证组对模型进行外部验证。2组均根据是否并发RLS分为并发组与未并发组。RLS诊断标准参照2014年国际不宁腿综合征研究小组（the International Restless Legs Syndrome Study Group，IRLSSG）制定的《不宁腿综合征诊断标准共识》。纳入标准：（1）行MHD或MPD时间≥3个月。（2）意识清楚，智力正常，能配合完成问卷的填写。（3）病例资料完整、准确。排除标准：（1）合并严重肝、脑和造血系统等原发疾病。（2）合并严重感染和危及生命的并发症。（3）合并帕金森病、静脉淤滞。（4）妊娠期及习惯性拍足者。

1.2 资料收集 通过本院住院电子病历系统、门诊实验室检查报告系统及调查问卷等方式收集患者资料，透析患者每隔3～6个月定期统一检测实验室指标。血样采集于早晨空腹透析前，送于本院检验科。（1）患者基本资料：性别、年龄、糖尿病史、冠心病史、脑梗死病史、透析方式、透析龄、体质量指数（BMI）。（2）实验室检查结果：血红蛋白（Hb）、铁蛋白、白蛋白、血肌酐、尿素氮、尿酸、估算肾小球滤过滤（eGFR）、血清钙、无机磷、甲状旁腺素（PTH）、血清铁。

1.3 统计学方法 采用SPSS 24.0及R-studio 4.0.2统计软件进行数据分析。不符合正态分布的计量资料用M（P25，P75）表示，2组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以例（%）表示，2组间比较采用Pearsonχ2检验或Fisher精确概率法。建模组危险因素分析采用多因素二元Logistic回归分析（向前逐步回归法，入选标准为0.05，剔除标准为0.1）。列线图用R-studio 4.0.2软件，采用rms程序包构建列线图预测模型，采用Bootstrap进行内部验证，采用Hosmer-Lemeshow（HL）检验和一致性指数（coherence-index，C-index）评估列线图预测模型的校准度和区分度。列线图模型预测透析并发RLS的受试者工作特征（ROC）曲线采用ROCR及rms程序包绘制。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 建模组中的未并发组与并发组临床资料的比较 RLS并发率为11.64%（61/524）。与未并发组相比，并发组糖尿病史、脑梗死史比例，透析龄、PTH水平较高，Hb、血清铁水平较低（P＜0.05）。见表1。

2.2 透析并发RLS多因素Logistic回归分析 将上述结果中P＜0.05的因素（连续变量根据临床实际意义与2组中位数分布情况进行分段转为二分类变量）纳入Logistic回归模型进行多因素Logistic回归分析，以糖尿病史（有=1，无=0）、脑梗死史（有=1，无=0）、透析龄（＜48个月=1，≥48个月=2）、PTH（＜500 ng/L=1，≥500 ng/L=2）、Hb（＜100 g/L=1，≥100 g/L=2）、血清铁（≤10μmol/L=1，＞10μmol/L=2）为自变量，是否并发RLS为因变量（并发=1，未并发=0），结果显示糖尿病史、脑梗死史、透析龄≥48个月、PTH≥500 ng/L、Hb＜100 g/L为透析并发RLS的独立危险因素，见表2。

Tab.1 Comparison of the clinical data of the model group between the uncomplicated group and the concurrent group表1 建模组中的未并发组与并发组临床资料比较

Tab.2 Multivariate Logistic regression analysis of dialysis combined with RLS表2 透析并发RLS的多因素Logistic回归分析

2.3 透析并发RLS风险列线图预测模型的建立及内部验证 根据建模组多因素Logistic回归分析得出的5个独立危险因素构建透析并发RLS风险的列线图预测模型，见图1。采用Bootstrap法对列线图预测模型进行内部验证，H-L检验结果为χ2=7.541（P=0.563），模型有良好的校准度；Calibration校准曲线显示列线图预测的并发RLS风险与实际发生风险之间具有良好的一致性，见图2A。ROC曲线下面积（AUC）及C-index指数均为0.842（95%CI：0.787～0.896），预测模型有良好的区分度，见图2B。

Fig.1 The establishment of a nomogram risk model for predicting dialysis combined with RLS图1 预测透析并发RLS的列线图风险模型的建立

2.4 透析并发RLS风险列线图预测模型的外部验证 验证组101例中并发RLS 14例（13.9%），未并发87例（86.1%）。与未并发组相比，并发组的糖尿病史、脑梗死史、透析龄≥48个月、Hb＜100 g/L、PTH≥500 ng/L的比例更高（P＜0.05），见表3。以验证组人群对列线图预测模型进行外部验证，结果显示Calibration校准曲线的预测概率与实际概率接近，有良好的一致性，见图3A，AUC为0.854（95%CI：0.738～0.969），提示预测模型有良好的区分度，见图3B。

Tab.3 Comparison of clinical data in the validation group between the non-concurrent group and the concurrent group表3 验证组中的未并发组与并发组临床资料比较［例（%）］

Fig.2 Internal verification of nomogram prediction model图2 列线图预测模型内部验证

Fig.3 External verification of nomogram prediction model图3 列线图预测模型外部验证

3 讨论

RLS是一种感觉运动障碍性疾病，可表现为小腿深部针刺、烧灼等不适感，夜间静卧时较明显，患者伴有睡眠中周期性肢体动作（PMS），易出现睡眠紊乱、抑郁及焦虑等情绪，增加患者的死亡风险［3-4］，成年人患病率达5%～10%［8-9］。RLS发病机制尚未完全明确，可能与多巴胺能神经系统传导功能障碍有关［10］。RLS分为原发性和继发性，本研究仅针对尿毒症透析患者并发的RLS。既往相关研究显示透析患者RLS的并发率达20.44%［11］。透析并发RLS为患者自身感觉型疾病，下肢感觉不适的鉴别诊断范围较广［12］。目前诊断率较低，常被误诊，不易被发现及诊疗，治疗效果不佳，容易引发患者的不良情绪，增加透析患者的全因死亡率，影响透析患者的生活质量［13］。本文通过构建透析并发RLS的风险列线图预测模型，为透析患者是否并发RLS提供风险预测参考。

Akın等［14］研究显示2型糖尿病患者RLS的并发率比非糖尿病患者高，且糖尿病病程和胰岛素使用与RLS有关。而本研究多因素Logistic回归显示糖尿病史是透析并发RLS的独立危险因素。有糖尿病史的透析患者中枢神经的多巴胺水平降低，儿茶酚胺系统感觉传导受到抑制，从而导致RLS症状产生。Boulos等［15］研究显示RLS在卒中或短暂性脑缺血发作后较为常见。本研究结果显示脑梗死史是透析并发RLS的独立危险因素，可能由于大脑基底核-脑干系统具有良好的感觉运动控制功能，还能管理睡眠-觉醒，具有脑梗死病史的患者大脑相应部位发生病变可能会导致控制感觉运动的功能异常，引起RLS［16］。Tsai等［17］研究显示血液透析患者中，透析龄＞5年的患者中RLS更为常见；而本研究提示透析龄≥48个月是透析并发RLS的独立危险因素，反映了RLS的风险随透析龄增长而增加。有研究显示高Hb水平是RLS的保护因素［18］，缺铁性贫血与RLS有关［19］，且RLS的严重程度与Hb水平呈负相关［20-22］，这与本研究结果相符合。透析患者常存在缺铁性贫血，铁是合成多巴胺限速酶的重要辅助因子，缺铁性贫血患者由于铁的缺乏引发多巴胺的产生不足，减弱了中枢多巴胺系统的传导功能，进而导致RLS的发生。此外，本研究结果显示PTH≥500 ng/L是透析并发RLS的独立危险因素。Yang等［23］研究表明尿毒症并发RLS患者较未并发患者PTH水平更高。Ma等［24］研究显示终末期肾病患者PTH升高和RLS之间存在相关性，可能与患者丘脑处有异常的代谢物和继发性甲状旁腺功能亢进有关。Santos等［25］研究表明甲状旁腺切除术可以减轻RLS的症状。可见对透析患者血清PTH水平合理的管控对预防RLS尤为重要。

本研究首先对透析并发RLS风险列线图预测模型进行构建，通过内部验证提示其具有良好的校准度和区分度。内部验证的建模组人群数据中可能会出现过度拟合情况，笔者在构建透析并发RLS风险列线图预测模型后继续收集近期我院肾内科门诊或者病房随访的透析患者作为验证组对模型进行外部验证。外部验证结果显示Calibration校准曲线的预测概率与实际概率接近有良好的一致性，AUC为0.854（95%CI：0.738～0.969），提示预测模型有良好的区分度。临床上针对透析患者应尽早预测并发RLS的风险，积极患者纠正贫血、降低PTH、监测及控制血糖、预防脑梗死等，并向患者及家属告知风险，积极配合疾病防治工作。

本研究的不足之处：（1）本研究是回顾性研究，难以避免选择偏倚。（2）虽然用于外部验证的验证组独立于建模组，但均为一个中心的数据，仍然存在病例的选择偏倚。在今后进一步的研究工作中，应进行多中心及前瞻性研究，从而对本研究构建的列线图预测模型进行更加深入的外部验证。

综上所述，本研究结果表明糖尿病史、脑梗死史、透析龄≥48个月、HB＜100 g/L、PTH≥500 ng/L是透析并发RLS的独立危险因素。本研究构建的透析并发RLS的风险列线图预测模型具有良好的校准度和区分度，可为临床医生评估透析患者并发RLS的风险及制定治疗方案提供参考。