真实世界接受IGU治疗的RA患者的人群特征、疗效及影响因素

郑 健，张 竞，王妍华，吕晓虹，朱 丽，张婉琪，何 岚

(西安交通大学第一附属医院风湿免疫科，陕西西安 710061)

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)是一种以关节滑膜炎为特征的慢性全身性自身免疫病，最终由于关节软骨及骨的破坏而导致关节畸形和功能障碍[1]。RA的诊治近年有巨大的进步，靶向治疗不断有新产品问世，但由于RA发病的复杂性，而且需要长期治疗，作为基础药物的传统抗风湿药物(disease modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs)仍有发展的空间。

艾拉莫德(IGU)属于一种新型缓解病情的DMARDs，2011年获得中国食品药品监督管理局(SFDA)颁发的国家一类新药证书(1.1类新药)，具有RA治疗的适应证。IGU的作用机制与传统免疫抑制剂甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)和来氟米特(leflunomide, LEF)不同，但其确切的作用机制仍不明确。三期新药试验显示，IGU有不劣于MTX的疗效，但是在临床实际使用中的疗效仍需观察。目前，对IGU反应的人群特征和影响因素资料仍然缺乏。本研究收集于西安交通大学第一附属医院就诊接受IGU治疗6个月以上的RA患者共105例，记录RA患者的临床特征及治疗前后各项临床指标和免疫学指标的变化情况，探讨接受IGU治疗的RA患者的人群特征、疗效和影响因素。

1 资料与方法

1.1 研究对象选择西安交通大学第一附属医院2015年7月-2020年10月间连续使用IGU治疗至少6个月的RA患者进行回顾性分析。本研究纳入105例RA患者，女性85例，男性20例，平均年龄(50.2±14.4)岁。所有患者均接受至少6个月的IGU治疗，有至少3次随访记录。IGU用量均为每次25 mg，每日2次，持续6个月至1年。根据是否合用MTX或LEF，分为IGU组41例、IGU联合MTX组47例、IGU联合LEF组17例。这3组RA患者都有部分患者每次联合使用羟氯喹(hydroxychloroquine, HCQ)0.2～0.4 g，每日1次以及Pred<10 mg，每日1次。IGU为先声药业有限公司生产(国药准字H20110063)，MTX为上海信谊药厂有限公司生产(国药准字H31020644)，用量为每次10～15 mg，每周1次。LEF为苏州长征-欣凯制药有限公司(国药准字H20000550)，用量每次10～20 mg，每日1次。本研究获西安交通大学第一附属医院伦理委员会批准(2018伦审医字第[067]号)，所有患者均签署知情同意书。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1纳入标准 ①所有患者均符合2010年由ACR和欧洲抗风湿病联盟(European League Against Rheumatism, EULAR)共同发布的RA诊断标准[2]；早期RA为病程小于6个月的RA，伴有RF、ACPA抗体阳性[3-4]；本研究中将符合2010年ACR/EULAR的RA分类标准，但血清中RF、ACPA均为阴性的RA定义为双阴RA；②所有患者均自愿签署知情同意书。

1.2.2排除标准 ①孕期、哺乳期女性患者；②活动性结核病、恶性肿瘤；③严重血液系统、心血管系统、肝脏和肾脏等疾病；④对试验药物存在禁忌证；⑤存在消化系统疾病。

1.3 方法

1.3.1免疫学指标评估 免疫学指标包括类风湿因子(RF)、抗环瓜氨酸肽抗体(ACPA)以及免疫球蛋白(IgG、IgA和IgM)。清晨采集患者的肘静脉血，取5 mL于无抗凝剂的管中,经离心机4 000 r/min，10 min后分离出血清进行检测。RF和免疫球蛋白测定采用免疫比浊法，试剂来源于德国西门子公司，仪器设备为德国西门子BNII生化分析仪。ACPA测定为化学发光法，其试剂来源为美国亚培公司，仪器设备为美国亚培公司。

1.3.2淋巴细胞亚群的流式检测 清晨采取空腹静脉血2 mL，离心后放入流式管中，应用流式细胞仪测定外周血中总T细胞(CD3+)、辅助性T细胞(CD3+CD4+)、杀伤性T细胞(CD3+CD8+)、B细胞(CD3-CD19+)和NK细胞(CD16+CD56+)相关表面标记物表达。

1.3.3疗效 根据DAS28评分评价临床疗效。包括视觉模拟评分(visual analogue scale/score, VAS)、28个关节的压痛数目(TEN)、28个关节的肿胀数目(SW)、急性反应物(ESR、CRP)。在本研究中，采用DAS28计算患者的疾病活动度[5]。定义DAS28<2.6为临床缓解，2.6≤DAS28<3.2为低疾病活动度，不良反应包括胃肠道反应、皮疹、白细胞减少、肝损伤和肾损伤等，分别观察不良反应发生率。

2 结 果

2.1 一般资料本研究详细分析了RA患者选择以下治疗方案的相关因素：IGU治疗41例，其中RA合并肺间质病变(RA-interstitial lung disease, RA-ILD)13例、低疾病活动度13例、双阴性RA 6例、ERA 3例，以及其他DMARDs治疗不能耐受、效果不佳或者不良反应大者6例。本组患者38.5%合并使用HCQ，23.1%合并使用强的松。13例RA-ILD接受治疗1年后，DAS 28-ESR评分由基线期4.3±1.7降低为2.5±1.2；DAS 28-CRP评分由基线期3.9±1.2降低为2.3±1.0；差异均有统计学意义(P<0.05)。

IGU联合MTX治疗47例，其中18例患者先用MTX治疗4.0(1.0,12.5)年。MTX的剂量为每次(12.5±3.6)mg，每周1次，疾病未缓解，加用IGU；4例RA患者先用IGU治疗，未达到治疗目标，加用MTX治疗；25例RA起始采用MTX联合IGU治疗。本组患者57.4%合并使用HCQ，21.3%合并使用强的松。

IGU联合LEF治疗17例，其中4例患者先用LEF治疗3.0(1.0，5.3)年，LEF的剂量为每次(12.0±4.5)mg，每日1次，疾病未缓解，加用IGU；4例RA患者先用IGU治疗，未达到治疗目标，加用LEF治疗；9例RA起始采用LEF联合IGU治疗。本组患者47.1%合并使用HCQ，11.8%合并使用强的松。

IGU组患者病程、ACPA阳性率明显低于IGU联合MTX治疗组(P<0.05)。IGU组患者DAS28-ESR明显低于IGU联合MTX治疗组及IGU联合LEF治疗组(P<0.05，表1)。

2.2 各治疗组治疗效果的评估连续治疗6个月后，IGU组VAS、CRP和DAS28(ESR/CRP)明显减低(P<0.05)；随着治疗时间延长至1年，以上指标进一步改善，且SW、TEN也发生明显改善(P<0.05)。IGU联合MTX或LEF组连续治疗6个月后，SW、TEN、ESR、VAS和DAS28(ESR/CRP)明显减低(P<0.05)；随着治疗时间延长至1年，以上指标进一步改善(表2)。

2.3 各治疗组免疫学指标的比较IGU组在连续治疗6个月以后，患者的IgG和IgA水平较基线期有明显减低(P<0.05)，但继续治疗该变化消失，此变化需进一步扩大样本量进行观察。IGU联合MTX组连续治疗6个月以及1年以后，患者的RF和IgG水平均较基线期明显减低(P<0.05，表3)。

2.4 治疗前后淋巴细胞亚群的比较在连续治疗1年以后，IGU组患者的B细胞百分比较基线期明显减低(P<0.05，表4)。

表4 各治疗组淋巴细胞亚群的比较

2.5 各治疗组的安全性评估在连续治疗1年以后，IGU单药组不良反应发生率为32.3%(10/31)；IGU联合MTX组不良反应发生率为45.0%(18/40)；GU联合LEF组不良反应发生率为21.4%(3/14)。经对症处理后均未影响RA治疗。在治疗过程中，RA患者均没有出现感染情况或者严重不良反应(表5)。

表5 各治疗组治疗1年后不良反应的评估

3 讨 论

RA是一种复杂的系统性自身免疫病,以多关节受累为主要临床表现，可累及肺部等多个器官。近年来，RA的早期诊断和治疗均有显著进步，特别是在治疗领域，许多靶向药物可供选择。但是，目前仍有20%～30%血清阴性的RA患者早期诊断存在一定的困难，部分患者诊断时已出现明显间质性肺病，可以选择的药物有限。IGU是新型DMARDs，2011年获批RA适应证，是我国1.1类新药，其确切的作用机制尚未阐明，三期新药试验显示其疗效不劣于MTX。IGU治疗剂量每日50 mg，为期24周，ACR20反应率达61.3%。但是真实世界中，IGU治疗人群的主要特点、反应率尚不清楚。本研究回顾性分析了105例接受IGU治疗的RA患者，旨在了解在真实临床实践中IGU的适用人群及其临床疗效。本研究发现，IGU治疗RA患者有效，连续治疗6个月，IGU治疗组VAS评分、CRP及DAS28(ESR/CRP)均有明显改善，治疗1年以后，上述指标进一步改善，肿胀和压痛关节数也明显减少，差异有统计学意义。治疗6个月后，DAS28反应率为53.7%。但IGU治疗组病程明显短于IGU联合MTX组，IGU治疗组抗体阳性率明显低于IGU联合MTX组。

在本研究的IGU治疗组中，抗体阴性RA患者共6例。ACPA/RF是RA诊断的生物标志物，也是RA预后不良的指标，ACPA/RF阳性常出现更快的放射学进展，可能发展为严重的RA。然而，抗体阴性的RA患者可能涉及不同的遗传因素和环境因素，疾病进展慢于抗体阳性RA。本研究中，早期RA 3例，低疾病活动度患者13例，DAS28-CRP为2.9±0.6，另有6例RA患者不能耐受其他传统DMARDs。因此，IGU治疗组多为病程短、疾病活动度较低、无预后不良指标或有传统锚定药物使用禁忌证的患者。

RA常累及肺部，主要是间质性肺病，发病机制尚不明确，治疗手段有限，而且长期以来对MTX和LEF是否会引起或加重间质性肺病的风险存在争议，造成RA合并间质性肺病无临床药物可以选择。本研究中，13例RA-ILD患者采用IGU治疗达1年余，ILD无加重，提示IGU可能作为RA-ILD的一个治疗选择。ZHAO等[6]经动物研究发现，IGU可以降低MMP-9、IL-1和IL-6等炎性因子水平，改善C57BL/6小鼠肺的纤维化。因此，IGU在治疗RA-ILD患者的有效性方面需进一步证实。

此外，本研究分析了IGU治疗组、IGU联合MTX组治疗前后的免疫学和淋巴细胞等参数的变化。结果显示，IGU治疗组在连续治疗6个月后，RA患者IgG和IgA水平较基线期明显减低，继续治疗后这种变化消失；IGU联合MTX组连续治疗6个月后，RA患者RF、IgG水平均较基线期明显减低，治疗1年后，这种效果仍存在。我们推测，IGU对机体免疫作用温和，对免疫状态影响较小。但是，我们发现IGU组在治疗6个月后，RA患者的B细胞百分比较基线明显减低，造成这种变化的机制和意义需要进一步研究。综上，我们认为对早期、病程较短、抗体阴性的RA患者，IGU是一种有效的治疗药物。

一项日本研究发现，MTX联合安慰剂治疗组，仅30.7%的患者达到ACR20标准，总体不良反应发生率为75.0%，其中肝转氨酶升高发生率为13.7%，而在先用MTX临床反应不足，没有达到理想目标，加用IGU联合治疗后，69.5%的患者达到ACR20标准，但总体不良反应发生率及肝转氨酶升高发生率并没有明显升高，分别为80.5%和15.3%[7]。HARA等[8]研究也发现，MTX联合安慰剂组治疗29周时，因疗效不佳，安慰剂换成IGU治疗52周后，72.1%的患者达到ACR20标准，病情得到有效控制，总体不良反应发生率及转氨酶升高的发生率并没有明显增加，分别为79.4%和11.8%。本研究中，有64例联合使用了MTX/LEF，进一步改善了疾病控制，达到缓解的患者为64.8%，不良反应率低，仅有38.9%，进一步证实日本报道的IGU联合MTX/LEF治疗的有效性和安全性。由此可见，IGU是联合治疗的又一选择。

肝脏毒性和血液系统异常等不良事件是限制传统DMARDs治疗RA的重要原因之一，在使用MTX或者LEF时,需要注意肝脏毒性及血液系统异常[9]。MTX主要在肝脏进行代谢，半衰期较长，会加重肝脏负担，导致肝转氨酶升高。LU等[10]研究发现，MTX总体不良反应发生率是46.1%，主要不良反应是肝转氨酶升高，其发生率为23.9%。WILLIAMS等[11]报道，MTX单药治疗导致血细胞减低的发生率是1.8%。研究发现，LEF治疗会引起轻度黄疸、重度永久性肝炎、重度肝坏死和肝硬化等肝毒性表现，发生率为5%～17%[12]。在单药治疗效果不佳时，联合治疗可以选择作用机制不同的药物，减少单药的剂量，发挥药物协同作用，从而减少不良反应，提高治疗效能。本研究显示，IGU联合MTX/LEF治疗有效，安全性可以接受。特别是对于早期、病程较短和自身抗体阴性的RA患者，IGU是一种有效的、耐受性良好的治疗药物。