基于出生人口队列的妊娠期糖尿病及孕中期血糖水平对孕周的影响

赵豆豆，单 莉，米 阳，党少农，施文浩,5，屈鹏飞

(1.西北妇女儿童医院转化医学中心，陕西西安 710061；2. 西北妇女儿童医院妇三科，陕西西安 710061；3. 西北妇女儿童医院产二科，陕西西安 710061；4. 西安交通大学医学部公共卫生学院卫生统计学教研室，陕西西安 710061；5. 西北妇女儿童医院生殖中心，陕西西安 710061)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)是指妊娠期间首次发生或发现的任何程度的葡萄糖耐受不良，其发病率在世界范围内均处于较高水平，中东、北非地区为12.9%[1]，我国孕产妇的GDM总体患病率为14.8%[2]。孕周即怀孕周期，指从受孕到生产之间的时期，孕37～42周间分娩为足月分娩，37周前发生的分娩则为早产[3]，高于42周发生的分娩为过期产。非足月分娩，尤其是早产严重危害子代健康，是全球新生儿死亡和5岁以下儿童死亡的最主要原因[4]。国内外已有相关研究探讨了GDM与孕周间的关系，发现GDM会降低孕周时长，增加早产的发生风险[5-8]。但目前研究多着眼于早产，尚无关于GDM与孕周关联的系统性研究，故本研究旨在西北地区孕妇人群中探讨GDM及血糖水平与孕周的关系，为我国不良出生结局相关高危因素的分析提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象本研究为前瞻性队列研究，依托国家重点研发计划-生殖健康及重大出生缺陷防控研究重点专项——“建立出生人口队列开展重大出生缺陷风险研究”项目中西北妇女儿童医院出生队列。项目实施前已通过北京妇产医院和西北妇女儿童医院医学生物伦理委员会的伦理审批(No.2018-KY-003-02；2018018)，所有研究对象均签署了知情同意书。

选择2018年7月至2019年7月加入西北妇女儿童医院出生人口队列且已明确妊娠结局的单胎活产孕妇。纳入标准：①孕6～13+6周孕妇；②在本院建档，进行孕期体检，分娩；③愿意且能够签署知情同意书。排除标准：①年龄<20岁；②孕前已患有高血压、糖尿病等严重影响妊娠结局疾病的孕妇；③精神异常不能正常沟通的孕妇。经孕中晚期及妊娠结局随访后，共纳入2 434名孕产妇及胎儿。

1.2 研究方法产科医师推荐孕早期妇女加入本队列，经孕妇本人知情同意后，调查员对孕妇分配入组编号，并在EDC(Enterprise Data Center)云平台在线系统进行《妊娠早期信息调查表》的调查，收集孕妇的一般人口学特征及生活行为方式，如年龄、职业、收入、体质量指数(BMI)、吸烟史等，孕妇自主填写完毕后，由调查员进行核对。孕中期及孕晚期通过EDC云平台在线系统和医院门诊系统调查产妇孕期并发症、OGTT检测结果。在住院病历系统中查询孕妇的妊娠结局，收集孕周、分娩方式、出生体质量、胎儿性别等妊娠结局信息，必要时通过电话随访补充相关信息。

1.3 质量控制研究开始前，结合全国横断面调查研究经验、大量相关文献综述及政府指导意见，由北京妇产医院出生队列项目组专家制定标准的研究方案及现场工作流程。调查员均为一线临床医务人员、研究人员或研究生，经过统一培训且考核合格后上岗，并由专业审核员进行二次质量控制，做双向核查。除在线EDC云平台收集的数据为电子化外，其余数据库的建立及逻辑检错在Epidata 3.0中完成，数据录入采用双录入法。

1.4 研究指标本研究中，孕周定义为从末次月经至分娩所经的时间周期。血糖水平的检测采用75 g葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test, OGTT)，于孕24～28周进行筛查，空腹口服75 g溶于250～300 mL水内的葡萄糖，分别于服糖前和服糖1 h及2 h后在前臂采血测量血糖；空腹血糖(fasting blood glucose, FPG)≥5.1 mmol/L为空腹血糖异常；餐后1 h血糖≥10.0 moml/L为1 h血糖异常；餐后2 h血糖≥8.5 mmol/L为2 h血糖异常。以上任意一项血糖指标存在异常，则诊断为GDM。

1.5 协变量本研究中协变量的定义如下。孕前BMI：参照国际生命科学学会推荐的中国人BMI肥胖标准，分为体质量过低(BMI<18.5 kg/m2)、体质量正常(BMI=18.5～23.9 kg/m2)、超重及肥胖(BMI≥24.0 kg/m2)。孕期增重=临分娩前体质量-孕前体质量，参照2009年美国医学研究所(IOM)制定的单胎孕妇孕期增重指南，适宜增重为低体重组增重12.5～18.0 kg，正常体重组增重11.5～16.0 kg，超重组增重7.0～11.5 kg，肥胖组增重5.0～9.0 kg，低于推荐范围为孕期增重不足，超过推荐范围则为孕期增重过多。不良妊娠史指母亲在最近一次妊娠之前发生流产、引产、死胎、死产、早产、生育出生缺陷儿、异位妊娠、葡萄胎等异常生育情况。既往妊娠并发症是指母亲在之前妊娠时发生过GDM、高血压、子痫等孕期并发症。孕前孕早期服用叶酸或维生素指孕前3个月至孕后3个月间曾经服用叶酸增补剂或维生素补充剂，累计30 d及以上。装修或新家具暴露是指居住或工作单位的房屋在最近1年内装修过或购买过大件家具。孕前孕早期感冒是指孕前3个月至孕后前3个月间有过感冒。

2 结 果

2.1 研究对象的一般情况本研究共纳入2 434名研究对象，患有GDM的孕产妇668例，患病比例达27.44%。GDM组与非GDM组在孕产妇年龄、孕前BMI、孕期增重、不良孕产史、既往妊娠并发症方面的差异有统计学意义(P<0.05)，GDM组的孕产妇高龄、孕前BMI超重及肥胖、增重不足、有不良孕产史及既往妊娠并发症的占比更大(表1)。

表1 研究对象的一般资料

2.2 GDM与孕周的关联GDM组的新生儿孕周(39.39±1.25)低于非GDM组(39.60±1.34)，早产比例(5.84%)高于非GDM组(3.79%)。单因素分析中，GDM会缩短孕周(β=-0.21，95%CI：-0.33～-0.10)，增加早产(OR=1.57，95%CI：1.05～2.36)的发生风险；多因素分析中，GDM会缩短孕周(β=-0.17，95%CI：-0.28～-0.05)。详见表2。

表2 GDM与孕周的单因素和多因素分析

2.3 妊娠期血糖水平与孕周的多因素分析由表3可得，空腹血糖、OGTT-1 h血糖、OGTT-2 h血糖每升高1 mmol/L，孕周分别缩短0.17周(95%CI：-0.28～-0.05)、0.05周(95%CI：-0.09～-0.02)、0.07周(95%CI：-0.12～-0.03)；空腹血糖、OGTT-1 h血糖异常则使孕周分别缩短0.18周(95%CI：-0.31～-0.05)、0.28周(β=95%CI：-0.47～-0.10)；空腹血糖升高1 mmol/L及异常会使早产的发生风险分别增加1.44(95%CI：1.01～2.06)、1.73倍(95%CI：1.10～2.69)。

表3 妊娠期血糖水平与孕周的多因素分析

3 讨 论

本研究发现，GDM会缩短妊娠孕周，对OGTT的3个血糖值分别与孕周及早产进行关联分析后，发现FPG值、OGTT-1 h血糖值、OGTT-2 h血糖值的升高或异常会缩短妊娠孕周，FPG的升高或异常会增加早产的发生风险。

本研究中，GDM的患病比例为27.44%，在世界及我国范围内均处于较高水平。ZHU等[1]收集了全球36个国家的数据，发现GDM患病率以中东和北非地区最高(12.9%)，其次是东南亚(11.7%)、西太平洋(11.7%)、南美和中美洲(11.2%)、非洲(8.9%)及北美和加勒比地区(7.0%)，欧洲的患病率最低(5.8%)。杨晓燕等[9]通过收集西安市孕产妇的相关信息发现，GDM的发病率为6.4%。本研究中GDM发病率高可能是由于研究人群基本来源于城市人口，学历较高、营养更好，且西北妇女儿童医院属于孕产妇专科医院，更容易吸引有不良妊娠症状的妇女前来就诊。

本研究结果显示，GDM、OGTT血糖值升高及异常均会缩短妊娠孕周数，FPG升高及异常会增加早产的发生风险。DAVIS等[10]进行的回顾性队列研究发现，GDM会使早产的发生风险增加1.75倍(95%CI：1.05～2.80)。SOLIMAN等[11]在南非进行的一项回顾性研究发现，相比对照组，孕前患有糖尿病及GDM妇女剖宫产、早产、新生儿呼吸窘迫、新生儿低血糖的发生率明显升高。沙特阿拉伯地区的学者同样发现，患有GDM的妇女，新生儿早产(OR=2.1，95%CI：1.5～2.8)且通过剖宫产(OR=1.65，95%CI：1.32～2.07)分娩的风险增加[12]。FADL等[13]在瑞典开展的队列研究发现，GDM妇女发生先兆子痫(OR=1.81，95%CI：1.64～2.00)、肩难产(OR=2.74，95%CI：2.04～3.68)及剖宫产(OR=1.46，95%CI：1.38～1.54)的风险增高，且会使新生儿大于胎龄儿、Erb麻痹、早产及严重畸形的风险分别增加3.43、2.56、1.71倍及1.19倍。FENG等[14]研究发现，空腹血糖升高是早产(OR=1.46，P<0.001)、新生儿呼吸窘迫综合征(OR=1.32，P<0.001)及死胎(OR=1.43，P<0.001)的危险因素。HEDDERSON等[15]通过队列研究发现，空腹血糖异常的孕妇，其自发性早产的风险会增加1.42倍(95%CI：1.15～1.77)。

GDM常见的病因包括遗传、胰岛素抵抗、肥胖、不良饮食习惯等，GDM控制不良严重危害母婴健康[16]。由于GDM孕妇羊水中的含糖量较高，可刺激羊膜分泌，引起羊水增多，同时GDM孕妇易发生泌尿生殖道感染，均会增加胎膜早破及自发性早产的风险。此外，GDM的高血糖会影响胎儿肺的发育成熟，常常需要延迟终止妊娠时间，但由于并发症的发生，又需要提前终止妊娠，增加医源性早产的发生，所以掌握终止妊娠的时机非常重要，可以有效降低死胎率和新生儿发病率。

对于GDM，积极采取预防及治疗措施尤为重要。首先，要采取一级预防，即病因预防，除遗传等不可改变的因素外，纠正不健康的行为习惯，合理饮食、适当运动、戒烟限酒、保持心情愉快等[17-18]；其次，应重视产前检查，做到GDM的早期发现，以便尽快控制血糖，减少并发症的发生；最后，一旦诊断为GDM，须认真对待，积极配合治疗，及时与医务人员沟通，汇报病情变化。

本研究为前瞻性队列研究，配合医院门诊及住院病历对孕产妇进行随访，失访率低，数据质量高，在论证GDM与孕周的关联上具有一定优势。本研究对OGTT 3个血糖值分别与孕周及早产进行关联分析，更直观地展示了妊娠期血糖水平对妊娠孕周的影响。但本研究仍存在以下不足：研究对象均来自同一医院，可能存在选择偏倚；本研究中的部分孕早期影响因素通过孕妇回忆获取，如维生素补充、装修等，可能存在回忆偏倚；本研究多因素分析中未发现GDM与早产间的关联，可能是由于早产发生率偏低，故样本量相对较小，需进一步基于大样本人群队列研究数据支持。

综上所述，中国西北地区孕产妇GDM发病率高，会缩短妊娠孕周。应针对性地对孕产妇进行健康教育，减少疾病发生，控制疾病进展，促进优生优育。