术前纤维蛋白原与前白蛋白比率与胃癌患者长期预后的相关性分析

王盼兴，王海江，刘家煌，朱梦珂，李啸文，车向明

(西安交通大学第一附属医院普通外科，陕西西安 710061)

胃癌是世界上第五大常见恶性肿瘤和肿瘤相关死亡的第四大病因[1]。近年来学者不断改善胃癌的治疗方法，但是胃癌患者的长期预后仍较差。因此探索新的有潜力的预测长期预后指标具有重要意义。目前学者发现炎症和营养与胃癌的进展和生存密切相关[2-3]。其中术前纤维蛋白原/前白蛋白比率(fibrinogen to prealbumin ratio, FPR) 作为一种反映炎症和营养状态的综合性预测指标,具有容易检测、经济实惠及高效等优点。既往研究发现，术前FPR与结直肠癌患者及胃癌患者预后紧密相关[4-5]，但是其与胃癌患者长期预后的相关性研究较少。因此，本研究主要目的是验证术前FPR是否为胃癌患者长期预后的独立危险因素，并分析术前FPR与胃癌患者的临床病理特征的相关性。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准回顾性分析2012年1月至2016年12月在西安交通大学第一附属医院普通外科收治的接受胃癌根治性切除术的胃癌患者。纳入标准：①病理证实为胃腺癌的患者；②具有完整病例记录的患者；③接受胃癌根治术的患者。排除标准：①接收新辅助化疗的患者；②发生远处转移的患者；③同时合并其他恶性肿瘤的患者；④术前有自身免疫性疾病或者其他免疫性疾病的患者；⑤术前有血液学疾病的患者；⑥术前肝功能异常的患者。

1.2 方法本研究小组对胃癌患者进行TNM分期(第7版胃癌UICC/AJCC TNM分类系统)。血浆纤维蛋白原、前白蛋白水平检测于术前7 d内获得。FPR的最佳临界值(低FPR组<15.0；高FPR组≥15.0)通过约登指数和ROC曲线获得[6]。女性Hb<11.0 g/dL、男性Hb<12.0 g/dL为贫血[7]。本研究团队对入组患者接受手术治疗后的前2年内每3个月进行一次常规随访，之后每6个月进行一次随访，随访至2019年6月。胃癌患者从手术日期到任何原因死亡或最后一次随访的时间为总体生存期。

1.3 统计学处理采用SPSS 25.0进行统计学处理。采用约登指数和ROC曲线确定FPR的最佳截止点,采用卡方检验分析分类变量。受试者工作特征(ROC)曲线下面积(AUC)用于比较FPR对胃癌患者5年累积生存率的预测能力。使用Kaplan-Meier法计算生存曲线，并进行log-rank检验。通过单因素和多因素Cox回归模型分析影响胃癌患者预后的危险因素。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 纳入患者的基本特征本研究共纳入的胃癌患者404例，平均年龄为61岁。中位生存时间为52.0个月，中位随访时间为66.0个月。本研究的1、3、5年OS率分别为86.1%、58.8%和48.8%。患者的临床病理特征见表1。

2.2 胃癌患者预后的单因素和多因素Cox回归分析单因素Cox回归分析结果显示，胃癌患者年龄、术前贫血、肿瘤大小、肿瘤分化程度、TNM分期及FPR均与患者的预后相关(P<0.05)；多因素分析结果显示，胃癌患者TNM分期与FPR均为患者预后的独立危险因素(P<0.05，表2)。

表2 胃癌患者总体生存期的单因素和多因素Cox回归分析

2.3 FPR高低组患者之间预后的比较FPR的ROC曲线下面积为0.619(95%置信区间：0.565～0.674，P<0.001，图1A)。低FPR组患者3年及5年累积生存率分别为75.2%、64.7%，高FPR组患者3年及5年累积生存率分别为49.4%、39.9%。低FPR组患者的预后明显好于高FPR组患者(P<0.001，图1B)。

图1 术前FPR预测胃癌患者预后的受试者工作特征曲线及高FPR组与低FPR组胃癌患者的生存分析

2.4 不同TNM分期亚组中FPR高低组患者之间预后的比较在Ⅰ～Ⅱ期胃癌患者中，低FPR组患者的预后明显好于高FPR组患者(P=0.002)；在Ⅲ期胃癌患者中低FPR组患者的预后同样明显好于高FPR组患者(P=0.003，图1C，图1D)。

2.5 FPR与胃癌患者临床病理特征的关系低FPR组与高FPR组的胃癌患者在肿瘤位置、肿瘤分化程度以及辅助化疗比较差异无统计学意义(P>0.05)；低FPR组与高FPR组的胃癌患者在年龄、性别、术前贫血、肿瘤大小及TNM分期比较差异有统计学意义(P<0.05，表3)。

表3 胃癌患者术前FPR与临床病理特征的关系

3 讨 论

胃癌患者诊断时多为进展期，长期生存率较低，因此寻找潜在的预后指标，帮助临床医生制定患者的个体化治疗策略至关重要[8]。近年来研究发现，全身慢性炎症和营养与胃癌的进展和生存预后有一定相关性[2-3]。本研究中发现术前FPR是胃癌患者长期预后的独立危险因素，并且在Ⅰ～Ⅱ期和Ⅲ期患者亚组分析结果显示，低FPR组胃癌患者的预后同样优于高FPR组患者。术前FPR指标具有良好的预测能力。相对于低FPR组胃癌患者，高FPR组患者的年龄较大，女性患者占比较高，贫血患者比例较高，肿瘤直径较大，TNM分期较晚。

JING等[5]首次研究了术前FPR和Ⅱ/Ⅲ期胃癌患者预后的关系，发现术前FPR是接受手术治疗的胃癌患者的预后指标。此后周航亮等[9]再次验证了术前FPR与Ⅱ/Ⅲ期根治性切除胃癌患者3年总生存期的相关性，是一个潜在的预后标志物。这与本研究结果一致。关于FPR与肿瘤之间相关性有以下解释：已有研究表明，纤维蛋白原是胃癌细胞与肿瘤周围微环境之间的桥梁分子，它作为整合素配体和细胞间黏附分子呈现在恶性细胞表面，介导凝血、炎症和免疫[10]；纤维蛋白原增强了b3-整合素介导的血小板与肿瘤细胞的血管内皮黏附，而血小板反过来又通过形成凝血酶促进更多的纤维蛋白原聚集在肿瘤细胞周围，它们相互促进，保护肿瘤细胞脱离自然杀伤细胞[11]；此外有学者发现，在纤维蛋白原缺陷小鼠模型中，淋巴转移减少，而不是原发肿瘤生长或血管生成减少，这表明纤维蛋白原主要是通过阻碍自然杀伤细胞清除肿瘤细胞，是肿瘤转移潜能的关键决定因素[12-13]。而低水平的前白蛋白水平是影响免疫反应和营养不良的决定因素之一，可能损害患者免疫系统对胃癌的防御[14]。

术前FPR是炎症与营养结合的综合性指标，本研究首次分析了术前FPR在胃癌患者长期预后中的作用，并且纳入了更多的胃癌患者，弥补了之前研究中的缺陷，为术前FPR能够较准确地预测胃癌患者长期预后提供了临床证据。然而，本研究属于回顾性研究，存在一些潜在的局限性，结果可能存在一定的偏倚，仍需要前瞻性的多中心的研究进一步验证。

总之，术前FPR是胃癌患者长期预后的独立危险因素，具有较准确的预测胃癌患者长期预后的能力，但仍需多中心的前瞻性临床试验进一步加以验证。