缺血性脑小血管病及其亚组危险因素Logistic 回归分析

蒋尚融 尤 红 文淑梅 王小博 徐丽丽

甘肃省人民医院，甘肃 兰州 730000

目前研究认为脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是脑微血管疾病，在多种致病因素作用下颅内各小动静脉、微动静脉、毛细血管病变，最终导致一系列临床、影像、病理改变的临床综合征［1］。脑小血管病在MRI 上主要表现为腔隙性梗死（lacunar infarction，LI）、脑白质病变（white matter lesion，WML）、微出血及血管周围间隙增宽［2］，其中以LI 及WML 最为常见，以上两种病变常同时存在。CSVD在老年人中的发病率较高，在60岁以上老年人群中白质病变的发病率为50%～98%，腔隙性梗死发病率8%～28%，脑微出血发病率5%～23%［3］。CSVD大多数情况下可能没有症状，仅在其症状后遗症发展后才被发现，是导致脑卒中风险增加、认知功能下降、步态障碍以及其他不良结局出现的主要因素［4］，严重影响患者的生活质量。CSVD 的血管损伤常先于脑实质损伤，因此单纯依靠影像学的改变不能完全体现CSVD的整个病理生理改变。目前对于CSVD的发病机制研究已较为深入，其影响因素复杂多样，高龄、动脉硬化、高血压等多种因素均可能参与CSVD的发病［5-7］，但仍未有完全明确。对于CSVD亚组发病的相关危险因素也研究较少，各亚型的危险因素是否独立存在或有所交叉目前仍无明确定论。因此，对CSVD 及其亚组危险因素的研究极为重要。本研究探讨缺血性小血管病及其不同亚型之间的危险因素，期望能够为脑小血管病的早期治疗及预防提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2017-06—2020-08 甘肃省人民医院中法神经康复科收治的经头颅MRI确诊符合纳入标准的缺血性脑小血管病患者296 例。所有患者由专业神经内科医师进行临床评估。同时收集同期、同年龄段头颅MRI 及神经系统检查未见异常的100 例老年人为对照组。纳入标准：（1）腔隙性梗死（LI）：磁共振上直径3～20 mm的弥散加权成像为高信号病灶；（2）脑白质病变（WML）：T1等或偏低信号，FLAIR 上及T2像高信号；（3）颈动脉硬化诊断标准：中国高血压防治指南（2018年修订版）中对靶器官损害的定义：颈动脉超声IMT≥0.9 mm 或动脉粥样斑块为颈动脉硬化。排除标准：（1）其他原因引起的脑梗死：皮层下梗死、烟雾病、大动脉炎、线粒体脑病等；（2）其他原因引起的脱髓鞘改变：多发性硬化、一化碳中毒等特定原因引起的影像学改变；（3）颅内占位；（4）脑出血；（5）恶性肿瘤史；（6）颅内外动脉重度狭窄史；（7）有严重肝、肺、肾疾病者；（8）心房纤颤者；（9）严重凝血功能障碍者。缺血性脑小血管病患者根据影像学检查分为LI、WML，考虑LI 与WML 常并存，CSVD组再分为LI组、LA组、LI+WML组。

1.2 方法收集所有受试对象基线，包括年龄、性别、有无高血压、糖尿病等。所有受试对象均于清晨空腹抽取静脉血2 mL，送检验科检测生化指标，包括尿 酸（BUN）、Hcy、Cys C、HDL、LDL、总 胆 固 醇（CHOL）、甘油三脂（TG）等。

1.3 颈动脉超声检查选用西门子S2000 彩超仪，探头频率5.0～7.5 MHz，检查颈动脉分叉处、颈内外动脉和锁骨下动脉。

1.4 磁共振检查所有患者采用Siemens 公司Skyra 3.0T 磁共振机进行常规T1、T2、FLAIR、DWI 等序列扫描。

1.5 统计学处理采用SPSS 22.0 统计软件进行数据处理，其中计量资料以均数±标准差（±s）表示，2组比较使用独立样本t 检验。计数资料以率（%）表示，采用卡方检验。各亚组间一般资料比较使用方差分析，不符合正态分布的使用非参数检验，各组间比较使用K-W 检验。使用Logistic 回归分析各亚组危险因素，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CSVD 组与正常对照组临床资料比较CSVD组年龄、高血压、动脉硬化、Hcy、Cys C明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），HDL 低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 CSVD组与正常对照组临床资料比较Table 1 Comparison of the clinical data between CSVD group and control group

2.2 各亚组与对照组临床资料比较LI 组年龄、高血压、动脉硬化、Hcy、Cys C 与对照组相比差异有统计学意义（P＜0.05）；WML组年龄、高血压、Cys C与对照组相比差异有统计学意义（P＜0.05）；LI+WML组年龄、高血压、动脉硬化、Hcy、HDL、Cys C 与对照组相比差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 各亚组与对照组相关因素比较Table 2 Comparison of influencing factors of each subgroup and control group

2.3 各亚组影响因素Logistic 回归分析对各亚组进行Logistic回归分析发现，高龄、Hcy、Cys C是各亚组的共同危险因素，HDL为各亚组的共同保护因素，高血压、动脉硬化、LDL是LI的危险因素，高血压、动脉硬化是LI+WML的危险因素。见表3。

表3 各亚组影响因素Logistic回归分析Table 3 Logistic regression analysis of influencing factors in each subgroup

3 讨论

目前研究认为，血脑屏障功能障碍、动脉硬化、慢性缺血、炎症、脑血流受损等均会引起脑微血管内皮功能障碍，继而引发脑小血管病［8-10］。脑小血管病的危险因素很多，现已证实中年危险因素与晚年疾病结局之间有很大关联。本研究发现，高龄、Hcy、Cys C 为缺血性CSVD 各亚组共同的独立危险因素。高龄与CSVD有极强的相关性，其同基线病灶与小血管疾病的进展相关［11］，年龄的增长可能是小血管病最重要的危险因素，50～65岁即可出现白质病变［12］。本研究表明，年龄与各亚组的正相关性均非常明显（P＜0.001），高龄确实可对CSVD的发病有巨大影响。本研究中各亚组Hcy 水平远高于对照组，多因素分析显示Hcy 是各亚组的危险因素。既往研究也证实，高Hcy是LI和重度WML发生的危险因素［13］，同时其作为动脉粥样硬化的危险因素，通过NMDAr-ROS-ERK1/2/p38-NF-Jb 信号通路诱导hs-CRP水平升高，并通过内皮的改变导致血脑屏障的功能障碍［14-15］。研究证实Hcy通过脂蛋白过氧化、自身氧化、引发钙超载、氧自由基的产生等一系列途径导致内皮损伤［16-17］。因此，控制Hcy水平对于减少CSVD的发生有重要影响。

研究证实Cys C 作为评估GFR 及早期肾损害的标志物，因其与炎症相关，也可反映脑小血管的早期损伤，因而成为脑小血管疾病的潜在风险因素［18-20］。Cys C 可能通过生物学活性引起CSVD，在动脉粥样硬化的早期，血管平滑肌细胞受到各种刺激损伤分泌大量组织蛋白酶，如组织蛋白酶S 和K，从而改善弹性组织的水解，而Cys C 作为内源性组织蛋白酶抑制剂，其表达下降最终导致动脉硬化的加速进展［21］。本研究也证实Cys C 与CSVD 关系密切，因此需在诊疗中注意降低Cys C 水平，从而减少CSVD的发生。

本研究发现，高血压及动脉硬化与LI 及LI+WML更为密切，动脉硬化可以增加血液波动的压力和血流负荷增加，从而损害微循环［22］，因此动脉硬化是微血管疾病的重要危险因素［23］。其对脑小血管病的发生、发展有至关重要的作用，目前荟萃分析发现动脉硬化与腔隙性梗死、白质疏松有关，尤其是腔隙性梗死［5］；动脉硬化严重程度与CSVD 的发生成正比。而高血压被一致认为是CSVD 的危险因素，较高的收缩压与CSVD 的发生呈正相关［24］，高血压会引起动脉硬化的改变，继而促进脑小血管病的发生、发展［25］。相较于WML 组，LI 及LI+WML 组与高血压的相关性更为明显，高血压为2组的独立危险因素。既往研究发现，高血压可能是WML发生的危险因素［25］，但相关研究也认为低血压、低灌注以及血压的波动也同样参与了WML 的形成［10，26］。因此，对于WML 与高血压的相关性更为复杂，虽亚组分析中WML的高血压患者比例高于对照组，但在多因素分析中未发现高血压与WML有相关性，有待进一步的研究明确。

一直以来血脂被认为与动脉粥样硬化的发生有一定的相关性，是大动脉粥样硬化的危险因素，小血管病与大血管卒中相同，血脂对小血管疾病具有一定的影响，但关于血脂对CSVD 的影响仍不明确，有研究发现 LDL 也是小血管病的危险因素之一，高LDL 水平会导致动脉硬化［27-29］。HDL 升高对缺血性CSVD 有保护作用［30］，HDL-C 和ApoA-1 水平与女性发生WML的严重程度呈负相关［31］。相对于其他2个亚组，LDL在2组及各亚组与对照组的一般资料比较中未发现差异有统计学意义，但可看到3组LDL水平均高于对照组，多因素分析发现LDL 升高可能是LI的危险因素。HDL 在CSVD 组及各亚组中均明显低于对照组，多因素分析发现HDL 与CSVD 的发生呈明显负相关，也同之前的研究结果相似。

目前引起脑小血管病的因素复杂，但对于糖尿病没有明确证据证明其与CSVD相关［32］，本研究也未发现其与CSVD 的相关性。部分研究发现女性可能容易患CSVD［10］，但大部分研究也未发现性别与之相关，本研究并未发现性别与CSVD的发生有相关性。

CSVD 的发病是由多种致病因素共同作用的结果，其亚组的相关危险因素也不尽相同。高龄、Hcy、Cys C 是缺血性CSVD 各亚组的共同危险因素，HDL是其保护因素。以上因素合并LDL升高、高血压、动脉硬化发生更易发生LI，合并高血压、动脉硬化更容易发生LI+WML。