FOLFIRI方案对比CAPIRI方案用于晚期结直肠癌患者治疗的临床观察

黄满利 王功臣 杨 寒 余进松

结直肠癌(colorectal cancer，CRC)是胃肠道中常见的恶性肿瘤，早期症状不明显，随着肿瘤的增大而表现出一系列症状，如便血、腹泻、局部腹痛等，晚期则表现贫血、体重减轻等症状[1]。目前最常用的治疗方案是氟尿嘧啶(pyrimidinedione，5-FU)及亚叶酸钙(leucovorin，LV)联合伊立替康(Irinotecan，CPT-11)。用于一线治疗晚期CRC时，卡培他滨(Capecitabine，CAP)与5-FU有同等功效，但存在一些不耐受的不良反应[2]。同样也有研究证明CAPIRI方案治疗晚期CRC安全有效[3]。目前在比较FOLFIRI和CAPIRI疗效及不良反应方面存在很大争议，因此本研究对比了两种方案对晚期CRC患者肿瘤标志物水平、生存时间及耐受性的影响，来探究这两种方案的疗效及不良反应，为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年至2019年7月确诊为晚期CRC患者60例为研究对象。纳入标准：①符合WHO制定的CRC诊断标准[4]；②经临床病理学确诊；③生存期大于3个月；④首次检查出为晚期CRC且未接受过放化疗者。排除标准：①对本次研究使用的药物过敏者；②合并有心脑血管病及其他恶性肿瘤者；③精神障碍或无法配合治疗者。本研究已获得医院伦理委员会批准。随机分为研究组和对照组，每组30例。研究组男性15例，女性15例；年龄50～75岁，平均年龄(62.34±6.11)岁；病程0.8～5.4年，平均病程(3.02±1.02)年；癌症类型：结肠癌13例、直肠癌17例；分化程度：高分化8例，中分化12例，低分化10例；转移情况：发生淋巴结区域转移13例，发生器官转移17例，其中9例为肝转移。对照组男性17例，女性13例；年龄52～78岁，平均年龄(63.58±5.42)岁；病程0.9～5.3年，平均病程(2.98±0.85)年；癌症类型：结肠癌15例，直肠癌15例；分化程度：高分化6例，中分化13例，低分化11例；转移情况：发生淋巴结区域转移11例，发生器官转移19例，其中11例为肝转移。

1.2 治疗方法

均在化疗前接受病理检查，多种影像学检查[5]或内镜检查等。研究组：使用FOLFIRI方案化疗，盐酸伊立替康(艾力)按体表面积180 mg/m2持续静脉滴注30～90 min，每2周给药1次，随后亚叶酸钙(leucovorin，LV)静脉注射200 mg/m2，注射时间不少于3 min，接着氟尿嘧啶静脉滴注，一日300～500 mg/m2，每周连用3～5天，每次静脉滴注时间不得少于6～8 h，每3周1个疗程，至少化疗3个疗程。亚叶酸钙作为化疗增效剂，不影响结局。

对照组：使用CAPIRI方案化疗；盐酸伊立替康用法用量与研究组相同，卡培他滨口服化疗，每日2.5 g/m2，每日总剂量分早晚2次于饭后半小时用水吞服。连用2周，休息1周，每3周1个疗程，至少化疗3个疗程。

1.3 疗效评价

根据RECIST疗效评价标准[5]，完全缓解(CR)：所有可见病灶完全消失并维持4周以上，部分缓解(PR)：病灶两径乘积减少≥50%并维持4周以上，稳定(SD)：25%≤病灶两径乘积减少<50%，无新的病灶出现且维持4周以上，进展(PD)：病灶两径乘积增大>25%或出现新的病灶。客观缓解率(ORR)=CR+PR，疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD。

1.4 观察指标

1.4.1 CA125、CA242、CEA水平检测 治疗前后采集患者清晨空腹静脉血5 ml，离心分离血清，采用双抗体夹心酶联免疫法检测CA242、CA125水平，试剂盒购自深圳晶美生物科技有限公司；使用美国Abbott Axsym免疫分析仪，采用电化学发光微粒子免疫分析法检测CEA水平。

1.4.2 不良反应 以上门随访或者电话随访的方式随访1年，统计所有患者治疗过程中不良反应发生情况以及经过即时处理后的改善情况。不良反应的评价按照美国国立癌症研究所新版《常见不良事件评价标准》[6](Commonter minology criteria for adverse events，CTCAE version 3.0)进行安全评估，分为Ⅰ～Ⅴ级5个级别，Ⅲ～Ⅴ级为严重不良反应，当发生的不良反应高于Ⅲ级时视为耐受性差。

1.4.3 生存时间及生存率 全组患者均在化疗完成后第1年内每3个月全面复查1次，通过门诊及电话相结合的方式进行随访，随访内容包括以下几个方面：①临床症状及体征的变化；②监测肿瘤标志物CEA、CA242、CA125等的变化；③患者不良反应的变化，至少每月电话随访1次，直至患者死亡或随访期满1年，记录结果。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 2组患者临床疗效比较

研究组患者临床缓解率为56.67%(17/30)，显著高于对照组患者的30.00%(9/30)(χ2=4.344，P=0.037)；见表1。

表1 2组患者临床疗效比较(例，%)

2.2 2组患者治疗后CA242、CEA、CA125水平比较

2组患者治疗后CA242、CEA、CA125水平均显著低于治疗前(P<0.05)；治疗后研究组的肿瘤标志物CA242和CA125水平显著低于对照组(P<0.05)；见表2。

表2 2组患者治疗前后血清肿瘤标志物水平比较

2.3 2组患者随访1年的生存曲线比较

无失访情况，研究组的存活率为56.67%(17/30)，显著高于对照组33.33%(10/30)，差异有统计学意义(χ2=4.089，P=0.043)。对照组的中位生存时间为7.50个月。见图1。

图1 2组患者的生存曲线

2.4 2组患者不良反应分级情况

研究组有10例发生不良反应，其中Ⅲ～Ⅴ级不良反应4例；对照组有21例发生不良反应，其中Ⅲ～Ⅴ级不良反应11例。研究组耐受性为86.67%，显著高于对照组63.33%(P<0.05)；见表3。

表3 2组患者不良反应发生情况比较

3 讨论

公共卫生组织统计显示，CRC每年造成超过60万例患者死亡[7]。近年来随着我国生活水平和饮食结构的改变，CRC的发病率呈增长趋势。由于其临床症状在早期不明显，所以大部分患者直到晚期才能确诊[8]，晚期患者即使可以进行局部切除手术，也不会降低癌细胞转移的风险，还会影响患者身体功能，降低患者生存质量，因此这部分患者只能选择化疗为主要治疗手段。临床上晚期转移性CRC的一线化疗方案为FOLFIRI[9]。在卡培他滨应用后，CAPIRI方案也成为了晚期CRC患者的有效选择。目前FOLFIRI与CAPIRI两种治疗方案存在很大争议，Fuchs等[10]研究发现，CAPIRI对晚期CRC的疗效与其他方案相似，但毒副作用较大。而Cartwright等[11]研究表明，控制好CAPIRI方案中用药剂量，不仅可以取得较好的疗效，而且还不会增加其毒副作用。对此，本研究分别用FOLFIRI与CAPIRI两种治疗方案治疗晚期CRC患者，以探讨两种方案对晚期CRC患者肿瘤标志物水平、生存时间及耐受性的影响。

本研究结果显示，采用FOLFIRI方案治疗的患者临床缓解率显著高于采用CAPIRI方案。FOLFIRI方案是通过5-FU抗代谢的功效，影响DNA和RNA的生物合成，从而达到抑制肿瘤生长的目的[12]，而CAPIRI方案是通过肝脏中的羧基酯酶将CAP转化为中间体5'-脱氧-5'氟胞苷，然后经肝脏和肿瘤组织的胞苷脱氨酶转化为5'-脱氧-5'氟尿苷，最后在肿瘤组织内经胸苷磷酸化酶催化为5-FU发挥作用[13]，说明CAP相当于5-FU的前体，其作用机制与FOLFIRI方案相同。CEA、CA125、CA242是与结直肠癌相关抗原，其中CEA在诊断早期肿瘤时特异性及敏感度不高，但可作为恶性肿瘤晚期的辅助指标；CA125在多种恶性肿瘤中均存在表达，伴随着肿瘤细胞的增殖分化而呈现出高表达，CA242的是近年来应用于临床较新的1种肿瘤标志物，其在消化道癌中的特异性和灵敏度均优于CA125[14]。研究结果中，采用FOLFIRI方案治疗的患者的CA242和CA125水平显著低于采用CAPIRI方案治疗的患者，其原因可能是采用CAPIRI方案治疗的CRC患者在化疗期间，药物主要通过肝脏代谢，而CAP需要肝脏中的羧基酯酶来转化形成5-FU以发挥作用，这样使得肝脏负荷过重，造成肝损伤，导致CAPIRI方案与FOLFIRI方案相比效果较差。本研究结果还显示，采用FOLFIRI方案治疗的患者的耐受性显著高于采用CAPIRI方案，说明FOLFIRI方案的毒副作用更小，可能是由于晚期CRC的常见类型为肝转移，会极大影响患者的肝功能，而CAPIRI方案中的CAP会加重肝脏负担，降低患者肝脏代谢化疗药物的能力，使得患者更容易出现严重的不良反应。随访1年期间采用FOLFIRI方案治疗的患者的存活率显著高于采用CAPIRI方案治疗的患者，采用CAPIRI方案治疗的患者的中位生存时间为7.50个月。说明FOLFIRI方案的短期疗效优于CAPIRI方案，并且FOLFIRI方案的长期预后优于CAPIRI方案。

综上所述，FOLFIRI方案对晚期结直肠癌患者的临床缓解率比CAPIRI方案更高，采用FOLFIRI方案的患者肿瘤标志物CA125、CA242水平相对更低；且采用FOLFIRI方案的患者对药物的耐受性更高，不良反应更小，且生存时间相对较长。