卵巢癌根治术后患者HE4和CA125水平变化与其预后的相关性

李淑红 薛惠英 刘现红

卵巢癌(ovarian cancer，OC)是妇科常见恶性肿瘤之一，发病率仅次于宫颈癌和子宫内膜癌，且患病率逐年递增，并具有年轻化趋势[1-2]。人附睾分泌蛋白4(human epididymis protein 4，HE4)是一种新的肿瘤标志物，目前被用于包括卵巢癌在内的多种癌症的早期诊断[3-4]。另外，其他疾病相关研究表明：HE4过表达增加了炎性细胞因子的分泌，并可能与激活NF-κB通路促进炎症加剧有关[5]。癌抗原125(cancer antigen 125，CA125)是一种MUC16基因编码的糖蛋白，在胸膜表面、气道上皮、泪腺、子宫内膜以及恶性肿瘤中均广泛表达，尤其是卵巢癌中，可能表现出血清CA125水平异常升高[4，6]。目前HE4、CA125广泛应用于卵巢癌的早期诊断以及病情监测等方面，但对患者预后方面是否具有明确价值还需进一步探索。本研究通过检测卵巢癌根治术前后患者血清中HE4和CA125水平的变化情况，分析其与患者预后的相关性，以期对HE4、CA125对卵巢癌患者预后的评估价值进行分析。

1 材料与方法

1.1 一般资料

选择安阳市人民医院2016年6月至2019年6月收治的183例卵巢癌患者，所有患者均行卵巢癌根治术并作为实验组，另随机选取同期于体检中心进行健康体检的109例健康者为对照组。见表1。

表1 一般资料

1.2 入选标准

纳入标准：①经病理学确认为卵巢癌；②患者年龄25～65岁；③无放化疗及激素史；④TMN分期：Ⅰ～Ⅲ期；⑤首次进行治疗；⑥预计生存期均>3个月。

排除标准：①合并其他恶性肿瘤；②合并主要脏器器质性病变；③肿瘤发生远处转移；④未顺利完成手术或因疾病特点无法完整切除肿瘤组织；⑤认知功能障碍；⑥自身患免疫系统相关疾病等。

1.3 方法

1.3.1 样本采集 所有患者均实施卵巢癌根治术，分别于术前1 d、术后3 d、术后1月、术后3月和术后6月取患者静脉血3 ml，置于采血管中，不抗凝，室温下3 000 rpm离心5 min，取上清-80 ℃保存待检。对照组均取体检时血样同上方法取血清备存。

1.3.2 HE4和CA125水平检测 取待检血清样本，采用人ELISA试剂盒(购自美国R&D公司)检测血清中HE4水平，具体检测流程参照说明书进行操作；采用德国Beckman Coulter全自动化学微粒子发光仪(电化学发光法)及配套试剂检测血清中CA125水平。

1.3.3 疗效标准[3]根据WHO肿瘤疗效评价标准，见表2。计算有效率=[完全缓解(n)+部分缓解(n)]/总例数×100%

表2 疗效标准

1.3.4 预后随访 患者出院后通过微信、电话及定期门诊进行随访，随访至2020月6月30日。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 2组血清中HE4和CA125水平比较

术前1 d和术后3 d实验组患者血清中HE4和CA125水平均高于对照组，差异均具有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 2组血清中HE4和CA125水平比较

2.2 不同时间点实验组不同分期患者血清中HE4和CA125水平比较

术前1 d及术后3 d～6月，不同分期患者血清中HE4和CA125水平均存在显著差异(P<0.05)。与Ⅰ期患者相比，Ⅱ期和Ⅲ期患者血清中HE4和CA125水平更高(P<0.05)，且Ⅲ期患者血清中HE4、CA125也高于Ⅱ期患者(P<0.05)。术后3 d～6月不同分期患者血清中HE4和CA125水平均显著低于术前1 d(P<0.05)。见表4。

表4 不同时间点实验组不同分期患者血清中HE4和CA125水平比较

2.3 术后不同时间点手术疗效及预后比较

术后1月～6月，不同分期患者术后有效率和术后复发率均存在显著差异(P<0.05)。与Ⅰ期患者相比，Ⅱ期和Ⅲ期患者术后有效率均较低(P<0.05)，而Ⅱ期与Ⅲ期患者术后有效率相比差异不具有统计学意义(P>0.05)。Ⅲ期患者术后复发率均较Ⅰ期和Ⅱ期患者显著增加，而Ⅰ期和Ⅱ期复发率相比，差异不具有统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 术后不同时间点疗效及预后比较(例，%)

2.4 血清HE4和CA125水平与患者手术预后复发的相关性

患者血清HE4和CA125水平与其预后复发均存在显著正相关关系(=0.632、0.580，P均<0.001)。

3 讨论

大部分卵巢癌患者于晚期确诊，错过了最佳治疗时期，目前临床上卵巢癌的常用治疗方式仍以手术、放化疗或联合治疗等方式为主，但治疗后预后较差，改善治疗的进展甚微，因此卵巢癌的早期诊断及治疗对提高患者生存率具有重要意义[7-9]。HE4是上皮细胞分泌的乳清酸性四二硫核心(whey acidic four-disulfide core，WFDC)蛋白家族的成员，与在包括卵巢在内的正常组织中表达相比，WFDC2(HE4)基因在大多数卵巢癌中均过表达[10-11]。

CA125可在人体组织中广泛表达，通常在正常组织中低表达或者不表达，其含量多在子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌等患者机体内呈显著升高趋势[12-13]。尽管CA125在区分卵巢癌女性和健康个体方面的敏感性比HE4略高，并对区分卵巢癌和盆腔良性肿块具有更高的敏感性，但大量研究表明：CA125和HE4都不对检测早期疾病具有最佳敏感性，因此仍然存在重要的未满足的临床需求，即鉴定能够检测出CA125和HE4遗漏的早期疾病患者并在这些常规生物标志物升高之前检测疾病的新型生物标志物[14]。另外，该两个指标除了在临床诊断方面具有重要意义，是否对患者预后也具有临床指导意义，需进一步分析。

本研究通过检测卵巢癌根治术前后患者血清中HE4和CA125水平的变化情况，并进一步分析其与患者预后的相关性，结果表明：术前1 d和术后3 d实验组患者血清中HE4和CA125水平均较对照组显著升高，差异均具有统计学意义(P<0.05)，且术前1 d，不同分期患者血清中HE4和CA125水平均存在显著差异(P<0.05)。与Ⅰ期患者相比，Ⅱ期和Ⅲ期患者血清中HE4和CA125水平均显著升高(P<0.05)，且Ⅲ期患者血清中以上两个指标也较Ⅱ期患者显著升高(P<0.05)，表明卵巢癌患者的发病伴随着血清中HE4和CA125水平的升高，且该两个指标水平的增加随着卵巢癌病理进展程度而增加。该结论与相关文献研究结果一致[11，15]。另外，术后3 d～6月，不同分期患者血清中HE4和CA125水平均存在显著差异(P<0.05)。与Ⅰ期患者相比，Ⅱ期和Ⅲ期患者血清中HE4和CA125水平均显著升高(P<0.05)，且Ⅲ期患者血清中以上两个指标也较Ⅱ期患者显著升高(P<0.05)，且术后3 d～6月不同分期患者血清中HE4和CA125水平均显著低于术前1 d(P<0.05)。表明卵巢癌根治术后不同分期卵巢癌患者血清中HE4和CA125水平的降低程度可反映患者手术治疗效果，即随着TMN分期的增加，手术治疗效果逐渐变差。本研究中，卵巢根治术后不同时间点手术疗效及预后比较结果表明：术后1月～6月，不同分期患者术后有效率和术后复发率均存在显著差异(P<0.05)。与Ⅰ期患者相比，Ⅱ期和Ⅲ期患者术后有效率均显著增加(P<0.05)，而该2组相比差异不具有统计学意义(P>0.05)。Ⅲ期患者术后复发率均较Ⅰ期和Ⅱ期患者显著增加，而该2组相比，差异不具有统计学意义(P>0.05)。表明：TMN分期越高，患者治疗有效率越低，复发率越高，与上述结论一致，进一步论证了卵巢癌早期诊治的必要性。另外，相关性分析结果表明：患者血清HE4和CA125水平与其预后复发均存在显著正相关关系(均>0，P均<0.05)，即术后患者血清HE4和CA125水平越高，其复发可能性越大。

总之，患者血清中HE4和CA125水平变化与卵巢癌的发病及进展密切相关，且与其预后复发均存在显著正相关关系，因而对患者治疗效果及预后具有一定的评估价值。