一起学校利福平耐药肺结核聚集性疫情的调查分析

常俊丽 张建宏 章瑛 张海芳 凡鹏飞 李秋华 丁雪玲

近年来，我国学生肺结核疫情时有发生，但是学生单耐利福平及耐多药结核病的病例报告较少。2016—2020年，浙江省共报告学校单耐利福平患者96例、耐多药结核病患者34例。学校是人群较为集中的场所，一旦出现传染性肺结核患者，很容易造成传播[1]，如果学校出现耐药结核病传播，不仅给患病学生带来严重的身体负担，而且会给其造成巨大的精神压力和经济负担。本研究通过分析浙江省一起学校原发性利福平耐药肺结核聚集性疫情的调查情况，以期为今后学校利福平耐药肺结核疫情的精准防控及快速诊断提供参考。

一、基本情况

2020年5月，浙江省丽水市辖区云和县和缙云县2所高中学校先后报告了3例活动性肺结核病例，为及时发现传染源，保护易感人群，避免疫情进一步蔓延扩散，两县疾病预防控制中心组织专业人员开展联防联控。

二、流行病学调查

1. 学校基本情况：云和县云和中学位于县城郊区，校内配备校医2名，共有1333名学生(含住校生1278名和通校生55名)和152名教职工。全校共有32个班级、230间寝室，教室、寝室均配备有空调和风扇。

缙云县缙云中学位于县城城区，校内配备校医3名，学校共有3120名学生(含住校生2708名和通校生412名)和277名教职工。学校共有60个班级、630间寝室，教室、寝室均配备有空调和风扇。

2. 病例基本情况：患者，吴某(指示病例)，男，18岁，云和中学高三年级学生，通校生。2020年5月20日，高考健康体检时胸部X线摄影(简称“胸片”)显示其左侧肺部异常。5月21日，吴某前往云和县定点医院就诊，入院时未发现咳嗽、发热、胸闷、盗汗、乏力等肺结核疑似症状，CT检查结果显示左肺空洞形成。定点医院医生给予其PPD及痰涂片筛查等，筛查结果显示PPD强阳性、痰找抗酸杆菌阴性。5月21日，吴某被该院确诊为肺结核临床诊断患者。5月25日，吴某转诊至省级结核病定点医院行进一步筛查诊疗。6月2日，省级结核病定点医院通过对吴某不同痰标本的2次 GeneXpert MTB/RIF(简称“GeneXpert”)筛查，最终确诊吴某为原发性利福平耐药肺结核患者，同时开展痰培养传统药物敏感性(简称“药敏”)检测，菌种送省疾病预防控制中心开展菌种测序。

患者，柳某，男，17岁。云和中学高三年级学生(吴某高中阶段同校不同班同学)，住校生。2020年5月21日，健康体检时胸片显示两上肺病变、肺结核待查。5月22日，柳某前往云和县定点医院就诊，入院时未发现咳嗽、发热、胸闷、盗汗、乏力等肺结核疑似症状，CT检查结果显示“两肺继发性肺结核，考虑”。定点医院医生给予其PPD、痰涂片检测等，筛查结果显示PPD强阳性、痰找抗酸杆菌阴性，柳某当日被该院确诊为肺结核临床诊断患者。5月28日，该医院对柳某开展了GeneXpert筛查，结果显示分子生物学阳性、单次利福平耐药(由于该例患者转院，未来得及进行第2次检测)。随即，柳某转诊至省级结核病定点医院行进一步筛查诊疗。6月10日，省级定点医院通过对柳某不同痰标本的2次GeneXpert 筛查，最终确诊柳某为原发性利福平耐药肺结核患者。后期因痰培养阴性，未开展传统药敏检测。

患者，毛某，男，18岁，缙云县缙云中学高三年级学生，住校生。2020年5月17日，高考体检时，胸片检查结果显示左肺疑似肺结核。5月18日，毛某前往丽水市结核病定点医院就诊，入院时未发现咳嗽、发热、胸闷、盗汗、乏力等肺结核疑似症状。经该院进一步检查，毛某痰涂片阴性、支气管镜刷痰GeneXpert阳性、利福平耐药(不同标本2次)。5月 24日，毛某被丽水市中医院(市结核病定点医院)确诊为原发性利福平耐药肺结核患者，医院同时为其开展痰培养和传统药敏检测，同时菌种送省疾病预防控制中心开展菌种测序。

3. 调查情况：由于结核病潜伏期较长，且存在个体上的差异。云和县疾病预防控制中心工作人员在对指示病例吴某进行流行病学调查过程中搜集到关键信息：2016年9月至2017年7月，吴某、柳某、毛某3例患者曾共同就读于浙江省丽水市某初级中学(三年级)，在此期间，3人在同一寝室住宿。2017年6月，与吴某、柳某、毛某当年同班、不同寝室的同学留某曾被市定点医院确诊为初治继发性肺结核并发淋巴结结核。根据《学校结核病防控工作规范(试行)》[2]规定，结合现场流行病学调查，3人当年被判定为留某的密切接触者。吴某、柳某、毛某在该校中学毕业后，2017年7月至2018年10月曾先后接触过3次，累积接触时长为5 d，有共同用餐和酒店居住史。

工作人员通过翻阅档案，获取2017年留某基本信息和确诊情况：留某，男，2017年就读于浙江省丽水市某初级中学(三年级)，时年16岁，自诉无肺结核家族史和治疗史。留某于2017年4月6日出现咳嗽症状，因自我感觉症状较轻，误以为是普通感冒，并未就诊。2017年6月6日，留某咳嗽症状加重，前往丽水市某综合医院就诊，该医院医生根据其临床症状将其转诊至丽水市中医院。由于当时处于中考前夕，时间紧迫、考试压力较大，留某并未按照医生转诊指示及时到位诊疗。直至2017年6月19日，留某因病情加重，到市结核病定点医院就诊，影像学显示存在肺部空洞，被诊断为初治继发性肺结核并发淋巴结结核。由于当时诊疗条件有限，留某并未做相关耐药筛查。随后，留某按照普通肺结核进行居家隔离治疗。丽水市莲都区卫生工作站接到关于留某的传染病报告后，随即开展了对留某的流行病学调查和密切接触者筛查处置。筛查处置工作结束后，未发现有活动性肺结核患者。2017年12月12日，留某痊愈。2017—2020年，4例病例发病感染情况详见图1。

注 缙云县病例毛某发病的信息通过云和县病例吴某和柳某的流行病学调查后获取

本次疫情涉及的两县3例学校原发性利福平耐药肺结核患者是在2020年5月中旬前后的高考体检中被发现的，确诊时均自诉未出现肺结核阳性体征。发病地点分别在浙江省丽水市云和县和缙云县。通过详细的流行病学调查确定：2020年3例原发病例在2017年存在密切接触史，同时存在同例肺结核确诊病例的密切接触情况。2017年7月至2018年10月，3例原发病例有3次短期的密切接触史。因此判定：2020年3例原发病例存在流行病学关联，2017—2020年确诊的4例病例之间高度存在疑似流行病学关联。

4. 密切接触者筛查：云和县和缙云县两县疾病预防控制中心工作人员根据《学校结核病防控工作规范(2017版)》[3]结合现场流行病学调查分别判定2020年新确诊的3例原发性利福平耐药肺结核患者共有202名密切接触者(吴某和柳某2例患者密切接触者共102名，毛某密切接触者共100名)。按照《学校结核病防控工作规范(2017版)》的规定，对3例患者所有的密切接触者进行了症状、胸片及PPD筛查，经过相关筛查均未发现有活动性肺结核患者。

工作人员根据筛查结果进行了相应的规范处置：吴某和柳某2例患者的102名密切接触者PPD皮肤试验结果弱阳性13名、强阳性7名；毛某的100名密切接触者PPD皮肤试验结果弱阳性24名、强阳性5名。工作人员对所有PPD皮肤试验强阳性的密切接触者建议行痰涂片检查，并在知情同意下进行预防性服药，拒绝服药的密切接触者在3、6、12个月时需复查胸片。

5. 基因测序情况：2020年12月，吴某、柳某及毛某基因测序结果显示：吴某与毛某基因高度同源，柳某因痰培养阴性，未开展传统药敏检测。结合上述流行病学调查判定柳某与吴某、毛某存在高度同源感染的可能。详见图2。

图2 吴某和毛某基因测序结果(吴某和毛某基因测序分别为A074、R2020028)

三、研究结果

根据《浙江省结核病聚集性感染疫情应急处置技术方案》，结核病聚集性感染疫情是指特定群体或团体(包括学校、幼托机构、社会福利机构、羁押场所等，一般以1所学校、1家幼儿园等为单位)，短期内(3个月内)发现 2 例及以上存在流行病学关联的活动性肺结核患者(包括结核性胸膜炎)。依据本规定结合现场流行病学调查和基因测序结果，判定浙江省丽水市辖区云和县的这起聚集性原发性利福平耐药肺结核学校疫情(吴某和柳某)与缙云县内该例原发性利福平耐药肺结核疫情(毛某)实为一起聚集性原发性利福平耐药肺结核学校疫情。

四、分析与讨论

控制肺结核是我国重大传染病防治工作之一，浙江省近年来通过多渠道筹资保障，提高患者报销比例，极大地改善了耐药患者的诊疗环境。耐药结核病因治疗费用高、治疗时间长、不良反应多等，给结核病防治带来重大挑战。从细菌流行病学角度，耐药结核病可分为原发性耐药和继发性耐药。耐药的产生主要与基因突变有关，如利福平耐药与IPOB基因突变有关，耐药的发生常由不合理的抗菌治疗引起。此外，药物质量差、患者吸收障碍、治疗依从性差等都是耐药发生的重要因素。本次疫情带给我们的思考包括以下几个方面。

对于群体性学习和生活的学生来说，加强结核病防治知识健康教育，正确认识耐药结核病产生的原理、定期开展结核病筛查十分必要，这是早期发现肺结核患者的重要途径。对留某的流行病学调查结果显示，其早期已出现咳嗽症状，但并未引起重视，其带病学习过程中，增加了密切接触者的感染可能。因此，可以发现，在学校结核病控制中结核病防治知识健康教育的实施具有积极作用和价值[4]。目前，浙江省个别地市并未全面普及初中和高中新生入学结核病筛查工作，如果吴某、柳某和毛某3例患者在高中入校时和高二体检时能够及时进行结核病筛查，就可能会尽早发现感染情况并进行规范治疗。在高考前夕被确诊，不仅造成校园内结核病传播的风险，而且给3例学生患者家庭带来沉重的打击，易产生公共卫生舆情事件。

早期对结核病患者的鉴别诊断是有效控制结核病流行的关键，定点医疗机构在现有诊断技术和检测能力下对耐药结核病尽早诊断和治疗对减少耐药结核病在人际间的传播具有非常重要的意义。近年来，传统药敏试验和新分子生物学检测技术相结合，提高了现有诊断技术的检测能力及诊断效率，特别是结核分枝杆菌耐药检测技术的应用，克服了传统耐药诊断方法的不足，提高了其在临床应用中的价值。但是如何更好地利用分子生物学诊断方法服务于临床是值得思考的问题。

以市为单位加强网络平台疫情监测、利用大数据手段结合网络信息核查更有利于发现具有流行病学关联的聚集性疫情。本次3例患者的流行病学关联最早源自于流行病学调查及网络搜索发现3人存在既往密切接触情况，再通过进一步核查和确认发现3例患者存在流行病学关联；以地市为单位建立耐药菌株基因库是聚集性疫情发现和发生后传染病溯源最有力的依据。之前的学校耐药患者因缺少以市级乃至省级耐药菌株平台库的支持，给结核病溯源造成了极大的困扰。随着相关平台的建立，将更有效的促进学校溯源工作开展，为学校肺结核疫情的防控提供新线索。

本次调查的不足之处在于，虽然结合现场流行病学调查和基因测序结果，判定2020年浙江省丽水市云和和缙云两县内两起原发性利福平耐药肺结核疫情为一起聚集性利福平耐药肺结核学校疫情，2017年确诊病例留某为本起疫情最早的传染源。但是因2017年留某未进行GeneXpert 筛查及痰菌保存，无法与3例患者的痰标本做溯源筛查，但是不排除留某原方案治疗有效，实际为初治利福平耐药肺结核患者的可能。