重症急性胰腺炎并发胰性脑病早期危险因素分析

伏 添，栾正刚，张谞丰

0 引 言

重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)是临床常见的急腹症之一，病理生理过程复杂、病情凶险、并发症多且死亡率高[1-2]。胰性脑病是SAP的严重全身并发症之一，国外学者早在20世纪50年代就报道过急性胰腺炎合并胰性脑病的病例，患者的临床症状主要表现为定向力障碍、谵妄、躁动，或有幻觉、妄想、意识模糊等异常精神状态[3]。据国内临床研究报道显示，胰性脑病多见于SAP，其发生率约占同时期SAP的9%～20%，病死率可达40%～67%，国外有报道甚至更高[3-5]。胰性脑病发病具有阶段性，早期高峰在SAP发病后2～9 d内，此期临床多见，大都伴有呼吸、循环、肝、肾等多器官功能障碍综合征；后期高峰在一般在SAP病程的恢复期，有研究显示此阶段发病原因可能与长期禁食和维生素B1缺乏有关[5]。关于胰性脑病的既往研究大多为个案报道、临床特征的回顾性分析或动物实验，侧重于胰性脑病的临床诊断及预后评判，对于危险因素的筛查及早期预警方面的研究较少。本研究旨在从SAP患者临床常见的检验指标及评分系统中筛选胰性脑病的早期危险因素，以早期预警并有助于提前干预。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2014年1月至2020年5月在陕西汉中3201医院ICU住院时间超过96 h且符合纳入标准的115例SAP患者临床资料。纳入标准：①SAP诊断标准依据《中国急性胰腺炎诊疗指南(2019，沈阳)》[6]。②所有患者入院后立即行系统实验室检查，24 h内均接受头颅、胸部CT平扫及全腹部CT增强扫描。③患者住院病历资料完整。排除标准：顽固性休克；难以纠正的低氧血症；肺性脑病、肝性脑病、尿毒症脑病；重度低钠血症；合并糖尿病酮症、高渗性昏迷或低血糖；脑炎或脑卒中；颅内存在占位。

1.2 胰性脑病的诊断标准目前国内外尚无SAP并发胰性脑病的统一诊断标准，需依靠病史及临床表现，且在排除其他原因所致的精神神经异常后才可诊断胰性脑病。本研究在参照《中国急性胰腺炎诊疗指南(2019，沈阳)》基础上，借鉴近年来诸多学者通过回顾大量文献归纳的诊断要点[3,5-8]，确立本研究SAP并发胰性脑病的诊断标准：①既往无精神疾患和(或)其他中枢神经系统疾病史；②明确的SAP诊断；③早期病程(2～9 d)中出现耳鸣、复视、谵妄、语言障碍及肢体僵硬、昏迷等精神神经异常表现；④伴或不伴有脑膜刺激征及病理征；⑤头颅CT未见明显异常；⑥脑电图检查可见轻中度广泛性慢波；⑦排除其他原因导致脑功能障碍的病理生理过程(参照排除标准)。

1.3 研究方法①参照文献[9-11]制定的胰腺炎诊疗方案：入院后患者常规给予禁食、抑酸抑酶、限制性液体复苏、抗感染、稳定内环境等治疗；器官功能障碍的处理包括，无创或有创机械通气、持续床旁血液净化及应用血管活性药物等；尽早放置空肠营养管行肠内营养治疗；病程中一旦确诊并发感染性胰腺坏死，积极行外科干预(经皮穿刺引流或外科手术行胰腺坏死外引流等)。②参照文献[3,5-8]的胰性脑病的治疗：在积极治疗胰腺炎的基础上，应用甘露醇、白蛋白等脱水剂以降低颅内压；维持适当的镇静镇痛深度；应用冰帽行脑保护以降低脑代谢；给予低分子肝素皮下注射。③收集患者一般信息(年龄、性别)、24 h内的生命体征、常规及生化检验指标、格拉斯哥昏迷评分(Glasgow Coma Scale, GCS)的最差值；收集并记录患者入住ICU 24 h内的腹部CT胰腺外炎症(extrapancreatic inflammation on CT score，EPIC)评分、CT严重指数(severity index CT，CTSI)。

2 结 果

2.1 一般情况115例SAP患者中，男64例，占55.7%；女51例，占44.3%。发生胰性脑病的有26例，占22.6%。有酗酒史的患者19例，占16.5%。疾病种类：胆源性胰腺炎59例 (胆囊炎41例、胆管炎18例)，占比51.3%，高脂血症性、酒精性、特发性胰腺炎分别为42 例 (36.5%)、10例(8.7%)、4例(3.5%)。

2.2 研究指标的特征分析115例患者的平均年龄为47.79岁，以青壮年为主；Pa/FiO2平均值为220.87 mmHg，主要表现为轻、中度的急性呼吸窘迫综合征(acute respiratry distress syndrme, ARDS)；血糖的平均值为11.43 mmol/L，总体处于较高水平，未见显著低血糖者；血乳酸的平均值为3.00 mmol/L，合并微循环功能障碍者居多；CTSI评分的平均值为7.96分，影像学上胰腺渗出、坏死均较显著；EPIC评分的平均值为4.26分，患者均存在不同程度的胰腺外炎症渗出表现；GCS评分的平均值为14.02分，范围自12至15分。本研究纳入的患者发病后胰腺本身及胰腺外炎症渗出广泛、胰腺坏死程度较重，器官功能障碍以累及呼吸、循环为主，符合SAP的表现，见表1。

表1 重症急性胰腺炎患者的特征分析(n=115)

2.3 胰性脑病者与未发生胰性脑病者基本情况胰性脑病者与未发生胰性脑病者的年龄、性别、心率、平均动脉压、氧合指数、平均动脉压、白细胞总数、红细胞压积、血钠、血糖、pH、乳酸、胆红素、尿素氮、肌酐比较差异无统计学意义(P>0.05)，而酗酒史、疾病种类、CTSI评分、EPIC评分、GCS评分两者间比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 重症急性胰腺炎患者并发胰性脑病者与未发生胰性脑病者基本情况

2.4 胰性脑病的多因素Logistic回归分析结果显示，酗酒(OR=5.329，95%CI：1.697～16.729，P=0.004)、EPIC评分(OR=1.963，95%CI：1.319～2.923，P=0.001)是SAP患者并发胰性脑病的早期危险因素。见表3。

表3 重症急性胰腺炎并发胰性脑病早期危险因素的多因素Logistic回归分析

3 讨 论

SAP患者胰性脑病的发生率及死亡率均较高，同时显著增加患者的救治难度及经济负担，基于此，近年来国内外学者对于胰性脑病的关注度持续提升。目前在胰性脑病的发病机制研究方面取得了一些进展，也提出了一系列较为公认的理论[12-14]，如胰腺炎时大量胰酶激活入血，其中磷脂酶A2在胰性脑病的发生发展中起到重要作用，前者可将脑磷脂和卵磷脂转变为溶血脑磷脂和溶血卵磷脂，进而导致血脑屏障通透性的破坏，并引起脑细胞广泛水肿及坏死；胰腺炎早期突出的病理生理特征是全身炎症反应，大量炎症因子激活并释放入血，可导致血脑屏障的通透性改变、脑细胞的损害；SAP患者往往合并有血流动力学的紊乱，影响全身各个器官、尤其是脑组织灌注及脑细胞的能量代谢。总之，胰性脑病的发病是个复杂的多因素过程，关于脑损伤的具体机制尚待进一步研究探索。

本研究中SAP患者胰性脑病的发生率为22.6%，这与国内外研究现状较一致[3]。降低胰性脑病发生率的关键在于早期预警，有研究显示ARDS、高血糖、APACHEⅡ评分、高三酰甘油可作为胰性脑病的早期预警指标[17-19]，但关于胰性脑病独立危险因素的研究总体较少，远不能满足临床工作的需要，而且上述指标在临床应用过程中存在特异性不强、干扰因素多、操作繁琐等问题，比如各种原因引起的重度ARDS均可能导致脑组织的缺血缺氧损害、血糖的监测及收集过程中容易受到多种治疗因素的干扰、APACHEⅡ评分的数据收集较繁琐等。基于此，不断有学者尝试采用易化的实验室指标进行AP并发症及预后预测评估[15-16]。近年来，有研究显示，血清髓鞘碱性蛋白(MBP)有望成为胰性脑病早期诊断的特异性的实验室指标，但目前国内外的研究主要集中在MBP与胰性脑病患者部分中枢脱髓鞘病变方面，没有进一步关于检测定量方面的研究，故临床上尚未广泛开展应用[20-21]。

EPIC评分是将胰腺外炎症表现如胸腔积液、腹膜后炎症反应、肠系膜炎症反应等作为指标的评分工具，在胰腺发生全身炎症反应综合征的早期就可以应用，临床应用及数据收集较便捷，受治疗等因素干扰较小。CTSI是运用增强CT评估胰腺炎渗出、坏死程度的评分方法，至今仍是诊断胰腺炎的重要手段。两者均对评估SAP患者病情所处阶段、危急程度以及死亡率等预后方面具有一定价值[18]。本研究结果显示酗酒史及入院24 h内的EPIC评分可作为SAP患者并发胰性脑病的早期危险因素，为临床提前干预提供了一定参考。近年来关于该评分与胰腺炎并发症之间相关性的研究已较多，已有报道显示EPIC 评分可作为 SAP 并发胰腺感染的独立危险因素[22]。笔者认为EPIC评分的核心是SAP导致的全身炎症反应在影像学上的早期表现，而炎症反应学说是胰性脑病的发病机制之一，因此EPIC评分可能与胰性脑病具有内在的相关性，特异性也较强。此外，有研究显示酗酒患者前额叶皮层中神经元细胞骨架发生了改变，这从分子水平揭示了酗酒可导致SAP患者存在严重的脑损伤基础[23]。同时，酒精可导致Oidds括约肌收缩引发胰管高压，进而激活腺细胞内的胰酶、尤其是与胰性脑病发病密切相关的磷脂酶A2[3]。在上述机制以及SAP患者体内复杂的病理生理过程影响下，有酗酒史的SAP患者发生胰性脑病的风险可能会显著升高。

本研究系回顾性分析，病例收集过程中可能存在基线资料的缺失，因此有待于扩大样本量并纳入更多指标动态观察，同时控制数据质量；进一步进行多中心、随机、双盲、大样本的前瞻性研究，以验证筛选出的危险因素的临床价值。