肉芽肿性小叶性乳腺炎研究进展

兰柳逸，冯秦玉，周 瑞，袁芊芊，廖亦秦，郑乐葳，吴高松

武汉大学中南医院甲状腺乳腺外科（武汉 430071）

肉芽肿性小叶性乳腺炎（granulomatous lobular mastitis，GLM）又称特发性肉芽肿性乳腺炎，是一种临床少见的乳腺慢性炎性疾病[1]，其特征性表现为以乳腺小叶为中心的非干酪样肉芽肿形成，伴淋巴细胞及中性粒细胞浸润。GLM好发于育龄妇女，多数患者有哺乳史，并与高泌乳素血症有关[2]，近20年发病率在我国呈明显上升趋势。GLM病程长期反复，急性及慢性炎症可同时出现，如乳房痛性或无痛性肿块、脓肿、窦道或瘘管形成以及皮肤红肿破溃，有时伴随同侧腋窝淋巴结肿大[4]。GLM病因及发病机制目前尚不明确，主要认为与自身免疫、细菌感染等因素有关。其临床表现及影像学特征缺乏特异性，易与乳腺结核、炎性乳癌及乳腺导管扩张症等混淆，组织病理学是诊断的“金标准”，细菌学培养有助于鉴别其它病因明确的肉芽肿性乳腺炎。

1 流行病学特点

GLM是一种罕见的乳腺疾病，其人群患病率尚未确定。Baslaim等在沙特阿拉伯进行了一项10年的回顾性研究，发现106名患有良性乳腺疾病的女性（乳房痛、纤维囊性变、纤维腺瘤、导管扩张、单纯乳腺囊肿、急性和慢性炎症）中，经组织病理学证实只有1.8%为GLM[3]。流行病学资料显示地中海地区国家（如土耳其、西班牙、埃及等）以及发展中国家（如中国、印度、伊朗等）属高发地区，白种人发病率低，除了环境致病因素外，可能还存在潜在的遗传易感性[4-6]。在我国GLM存在临床诊断不足的情况，常被误诊为浆细胞性乳腺炎。

绝大多数GLM患者为女性，仅个别病例报告为男性，男性乳房发育通常是诱发因素[7]。本病在妊娠期发病较为少见，尚未见哺乳期发病的报道，常在停止哺乳1年以上、4年以内出现症状[8-11]。未孕未育的患者罕见，常与泌乳素升高有关，多为药物或垂体瘤导致的高泌乳素血症[2,12-13]。

2 病因与诱因

GLM的组织学表现类似于肉芽肿性甲状腺炎和肉芽肿性睾丸炎，这三种疾病的病因尚未明确，可能与自身免疫、细菌或病毒感染等因素有关。目前的观点大多认为，GLM的发病机制可能为物理或化学刺激等因素引起的乳管通透性增加，管腔内分泌物如陈旧性乳汁等进入乳腺小叶内间质，引起的间质组织局部炎症反应，继而诱导免疫活性细胞浸润导致迟发型超敏反应，最终形成局部肉芽肿[1,8]。国内外学者对GLM与棒状杆菌的关系研究较多，但棒状杆菌对GLM的致病作用仍存在争议。

2.1 肉芽肿性小叶性乳腺炎与自身免疫

Kessler等首次报道GLM时即提出该病具有自限性[1]。Cohen等认为该病是自身免疫性疾病的局灶性病变[14]，且糖皮质激素和免疫抑制剂对GLM的治疗有一定效果[15]。病理免疫组化结果显示GLM常为T淋巴细胞为主的炎性细胞浸润。最近有学者发现IL-8、IL-17等炎性细胞因子参与了GLM的发病过程[16]，进一步研究证实人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）在GLM患者中的表达较高[17]。临床上，部分GLM患者合并有其他免疫性疾病，如皮肤结节性红斑病、多发性关节炎等，表明GLM与自身免疫关系密切，提示GLM的发病过程可能存在IV型超敏反应[20-21]。Ⅳ型超敏反应又称迟发型超敏反应，是T细胞介导的，以单核巨噬细胞、淋巴细胞浸润为主的慢性炎症反应，并不存在自身相关抗体，目前尚未发现GLM相关的自身抗体可佐证这一推测，GLM患者的抗核抗体谱和类风湿因子均无明显特异性[22]。

参与GLM发病的诱因包括乳房钝性外伤、哺乳障碍或乳汁淤积、口服避孕药、高泌乳素血症等[3,23-25]。GLM的发病机制可能包含以下过程（图1）。

图1 GLM发病机制及路径Figure 1. Pathogenesis and path of GLM

2.1.1 管腔内分泌物潴留

多次妊娠、人工流产以及哺乳史是引起GLM的高危因素，均会导致不同程度的乳汁淤积。对于未孕未育的女性，常伴有不同原因引起的高泌乳素血症，刺激乳汁分泌并在乳管内聚集。引起高泌乳素血症的原因有垂体腺瘤及药物，如抗精神病类药物（如利培酮等强效D2受体拮抗剂）、抗抑郁症药物（如氟西汀等选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂）等[13,26-27]。口服避孕药使性激素水平发生变化，导致乳腺对循环中正常水平的泌乳素的敏感性增加[28]。同时导管或腺泡上皮细胞出现化生、变性，继而脱落入管腔内分解破坏。当乳管通透性增加时，这些具有免疫原性的物质外溢至小叶周围间质，引起T细胞介导的免疫反应和肉芽肿形成[22,29]。

2.1.2 乳管通透性增加

多种物理、化学刺激可引起乳管通透性增加。乳房钝性外伤直接损伤导管上皮细胞导致陈旧性乳汁等自乳管渗出。母乳喂养以及乳汁淤积也会造成微小创伤，使乳管通透性增加，管腔内容物进入小叶间质，从而引起肉芽肿性炎症，少量分泌物就可引发GLM[30]。GLM可发生在妊娠期而病情迁延至哺乳期，但尚未见在哺乳期发病的报道[9,31]。可能的机制是妊娠晚期及哺乳期泌乳所需的组织结构已完成发育，肌上皮细胞变扁拉长，形成对腺泡、腺泡管和小导管的包绕，小叶间的结缔组织显著减少，成为薄层的小叶间隔，管腔内充满分泌物，腺泡增大，细胞呈立方或扁平[32]。尽管乳汁分泌旺盛，但不易外移到间质。

2.1.3 其他诱因

GLM诱因还包括心理与饮食因素。前者能够影响女性性激素的分泌，从而导致内分泌系统的紊乱，引发相关疾病[33]。生活节奏加快及精神压力增大导致焦虑人群的增加，可能是近年GLM发病率升高的原因之一。不少患者在大量食用螃蟹、鳝鱼、虾等水产品后发病，这类食物具有一定的催乳作用，且虾、蟹等甲壳类水产品作为国际公认的八大类食品过敏原之一，在一定程度上可能诱发免疫功能紊乱[34]，但两者的相关性仍需更多研究证实。

2.2 肉芽肿性小叶性乳腺炎与棒状杆菌

2001年Paviour等首次在12名乳腺炎患者的乳房组织、脓液或深部伤口拭子等标本中发现了革兰氏染色阳性的棒状杆菌，患者均处于非哺乳期，其中9名患者的病理学表现符合GLM[35]。2003年Taylor等从GLM患者的病灶中检测到棒状杆菌（Corynebacterium）占41.2%，与组织病理学特征相似的对照组相比，棒状杆菌感染患者更易出现发热、中性粒细胞增多、窦道形成和双侧病变[36]。Yu等通过实时荧光定量PCR发现 57.89%标本中有kroppenstedtii菌属（C. kroppenstedtii，CK）生长，推测CK在发病机制中起到一定作用[37]。2011年Renshaw等报道了囊性中性粒细胞肉芽肿性乳腺炎（cystic neutrophilic granulomatous mastitis, CNGM）[38]，临床表现与GLM相似，但其镜下有特征性形态学改变：以乳腺小叶为中心的亚急性炎性反应病变，中央可见透明空泡样小囊腔（直径约200 ～800 μm），囊壁由中性粒细胞构成，外层被由大量组织细胞、淋巴细胞、浆细胞和多核巨细胞组成的肉芽肿性结构围绕[39-40]。CNGM是乳腺肉芽肿性病变中的一种独特类型，它与细菌感染密切相关且具有独特的组织学形态，因此部分学者建议单独命名。

棒状杆菌参与GLM发病有三种可能机制：①始动因素，棒状杆菌直接诱发肉芽肿形成；②辅助因素，协同免疫原性物质共同参与了迟发型超敏反应；③过客因素，也称为无关因素，与GLM发病无关，棒状杆菌为继发性感染，可能加重临床症状。

3 诊断

3.1 临床表现

GLM的临床表现多样。Co等回顾性分析了102例GLM患者，中位年龄为33岁（20 ～54岁），炎性肿块或脓肿的中位大小为37 mm（6 ～92 mm），55.9%的患者表现为痛性肿块，28.4%为无痛性肿块，15.7%为脓肿[41]。一项纳入3 060名GLM患者的系统评价显示，患者平均年龄36岁（19 ～49岁），乳房肿块为最常见的临床表现（80%），平均大小为5cm（3 ～9 cm），66%的患者伴疼痛[42]。Azizi等研究了来自伊朗的474名GLM患者，大多数有妊娠史（90.7%）及哺乳史（82.7%），平均妊娠次数为1.8次，平均母乳喂养时间为2.7个月（0 ～12.25 月），患者常见表现为疼痛（69.8%）和乳房肿块（69.4%），出现皮肤病变、乳头内陷和乳头溢液的比例分别为39.2%、17.7%和15.6%，4.6%的患者伴随关节疼痛[43]。GLM可表现为脓肿形成伴或不伴皮肤瘘管、窦道（6.6% ～54.0%）[44-45]。

3.2 影像学表现

GLM的影像学检查并无特异性，但其有助于鉴别恶性肿瘤，评估病变范围，术前定位病变部位和数目。乳腺超声可作为GLM首选的检查手段，超声表现与其病程发展有关。最常见的超声表现为不规则低回声肿块、管状回声及多发脓腔，血流丰富。病灶纤维化明显时，病灶后方可见明显声影[46]。超声有助于发现脓肿及窦道形成，同时还可以动态监测GLM病情缓解或进展。

在乳房X线检查（乳腺钼靶）中，GLM多表现为局灶性不对称致密影，边缘模糊，罕见钙化，伴或不伴皮肤增厚及实质扭曲[47-48]。由于患者发病年龄较轻，乳腺实质较为致密，使得病灶的检出较为困难，易误诊为乳腺癌。GLM发病多为生育期的年轻女性，但对于40岁以上患者，应通过其他检查排除乳腺癌。

MRI常见表现为肿块不均匀强化，或是边缘强化、伴有节段性分布或局灶性的非肿块性病变[49]。有融合或边界清晰的微小病变，伴T2高信号和边缘强化，可能为微脓肿[46,50]。GLM在弥散加权成像上ADC序列信号减低，与炎性乳腺癌鉴别价值不大[51-52]。张超杰等发现MRI 增强成像对 GLM病灶范围评估的准确性可达 88.9%，远高于B超或B超联合钼靶评估的准确率[53]。

3.3 病理学表现

GLM大体标本多为界限不清的肿块，切面灰白灰黄、质韧，可见多个大小不等的脓腔，以及紫红色坏死样组织，周围呈黄白色粟粒样，挤压可见脓液流出，病变范围大者可形成窦道，与皮肤破溃口相通[54]。

组织病理学上，表现为以乳腺小叶为中心的非干酪样肉芽肿，可见上皮样细胞及朗格罕氏巨细胞，肉芽肿周围以中性粒细胞浸润为主，可见淋巴细胞、浆细胞以及少量嗜酸性粒细胞。病变呈多灶性分布，大小不等，伴或不伴微脓肿。GLM的炎症通常局限于或至少以乳腺小叶为中心，少累及主导管[55-56]。除常规病理外，细菌染色（革兰氏染色、抗酸染色）和真菌染色（PAS、GMS）均为阴性。

4 鉴别诊断

组织病理学为诊断的“金标准”。细针穿刺细胞学（fine needle aspiration cytology, FNAC）检查得到的细胞数较少，难以做出准确的诊断。Hovanessian等研究证实FNAC仅对21%的病例具有诊断价值，必须进一步切开活检或行空芯针穿刺活检（core needle biopsy, CNB）[10]。CNB的准确度可达94% ～100%，推荐采用CNB进行术前病理组织学检查[4,10]。GLM需要同临床表现及病理诊断相似的疾病进行鉴别诊断，包括乳腺癌及其他慢性乳腺炎症。

4.1 乳腺导管扩张症或导管周围乳腺炎

乳腺导管扩张症（mammary duct ectasia，MDE）或导管周围乳腺炎（periductal mastitis，PDM）可见于各年龄段妇女，多见于围绝经期妇女，少见于未生育妇女。以乳头溢液为初期表现，常可伴有乳头内陷，肿块常位于乳晕旁。超声检查可见明显的导管扩张，内可见细密光点，加压可见流动征。导管造影可见导管扩张、迂曲、阻塞、变形。MDE/PDM是慢性炎症和纤维化导致的乳腺导管扩张，病变主要累及乳头和乳晕区的大导管，不以乳腺小叶为中心[57]。该病病因不明，可能与乳头异常发育、乳管阻塞、吸烟以及细菌感染（如非结核分枝杆菌）有关，用抗分枝杆菌的三联药物治疗有效[58-59]。

4.2 乳腺癌

GLM的鉴别诊断必须排除乳腺癌，后者常表现为乳房单一肿块，边界不清，质韧硬，可伴有同侧腋窝淋巴结肿大，彩超检查可见边界不清的低回声肿块，肿块内部可见血流信号[60]。乳腺X线检查有助于鉴别，表现为密度增高的肿块影，边界不规则，或呈毛剌征，易发现可疑钙化，颗粒细小、密集。炎性乳腺癌（inflammatory breast cancer, IBC）临床表现可类似GLM，但IBC具有较高的侵袭性，病情进展迅速，抗生素治疗无效[61]。粗针穿刺组织学活检有助于确诊。

4.3 结核性肉芽肿性乳腺炎

结核性肉芽肿性乳腺炎多见于体弱的中青年妇女，多有结核病史。病变范围广泛，无规律，乳房有一个或多个肿块，破溃后可形成窦道，愈合缓慢，伴盗汗、潮热、消瘦等症状。分泌物或脓液做抗酸染色可见结核杆菌，实验室检查可见血沉增快，皮肤结核菌素试验强阳性。病理上可见典型的结核性肉芽肿性结节，即干酪样坏死。病变不以小叶为中心，肉芽肿性结节周边可见上皮样细胞及少量多核巨细胞，抗酸染色可见结核杆菌[62]。

4.4 乳晕下脓肿

乳晕下脓肿（Zuska病）也可见肉芽肿形成，所以也称为乳晕下肉芽肿性炎。本病累及主乳管，发生在乳头和乳晕的正下方，病变总在乳晕周围，范围很小。Zuska病发生于非哺乳期，多见于15 ～60岁妇女，尤其未婚少女，多半有乳头内陷、内翻等乳头发育不良畸形，偶见乳头正常者。临床表现为乳晕下肿块、疼痛，常在乳晕旁或附近破溃，形成瘘管的外口，常反复发作，病程长。组织学上可见角化鳞状上皮，炎症局限于导管周围。

5 治疗

5.1 随访观察

Davis等随访了2006年至2019年间120名GLM患者，其中112例GLM患者自行痊愈，平均自愈时间5个月（0 ～20个月）[63]。Hur等根据症状的严重程度对50例GLM患者进行分层管理，对8名病情相对较轻的患者仅随访观察，88%获得缓解，其中5例患者为单发或多发的小病灶，超声测量大小为1 ～2 cm, 1例为较大肿块（5 cm）随后发展形成脓肿[64]。对于以局限性的乳房肿块为主，肿块较小、症状轻微患者可以在明确肿块性质后进行随访观察，密切监测病情进展。

5.2 手术治疗

手术治疗包括脓肿切排、病灶扩大切除以及乳房根治性切除。研究认为广泛的手术切除复发率低，可作为首选方法。病灶局限、无脓肿、窦道等复杂性病变时手术切除最有利，Kiyak等对15例GLM（无脓肿、瘘管或弥漫性病变）患者进行了广泛局部切除，中位随访时间为34.8个月，仅出现1例复发（6.6%）[65]。Elzahaby 等采用扩大切除炎性肿块和周围病变导管系统的手术方式，28例（93.3%）患者恢复快，创面愈合良好，美容效果良好，中位随访时间为 19个月（8到44个月），2例出现术后并发症。其中1例为糖尿病患者，经抗生素治疗和频繁换药后好转，另1例为局灶性复发，远离原有病灶，肿块小，无疼痛，仅随访观察，数月后自行消退[66]。Ahmed等对15例肿块较大（占整个乳房20% ～50%）、药物治疗无效或不能耐受糖皮质激素治疗的患者进行根治性乳房整形术，同时对侧进行缩乳术以获得对称的美观效果，13例患者中有2例（15%）在16个月和24个月复发，10名（77%）患者对手术结果感到满意[67]。在全乳切除术后进行全乳房重建时最好使用自体组织而不是硅胶植入物，后者可能会增加因异物反应导致疾病复发的风险。Yabanoglu等回顾性分析77例患者治疗方法、复发率和治愈率，其中保守治疗44例，均接受糖皮质激素治疗，平均约6个月治愈，有9例复发；手术治疗33例，包括手术肿块切除31例、单纯乳房切除术1例、乳房切除术及假体植入1例，平均1个月治愈，无复发，平均随访时间为16.57 ～18.57个月[68]。单纯手术治疗伴随着过大的手术切口及过多的切除范围，对乳房外形造成损害，难以获得满意的手术效果，常需要联合药物治疗缩小病灶范围。Lei等研究了手术治疗、口服糖皮质激素及二者联合在GLM治疗中的作用，发现三种治疗方法的完全缓解率分别为90.6%、71.8%和94.5%，复发率分别为6.8%、20.9%和4.0%，说明激素联合手术优于单用激素或手术治疗[69]。对于复杂性病变，应联合多种治疗方式，根据患者的治疗反应决定最佳的治疗手段和顺序。

5.3 药物治疗

药物治疗常被推荐为GLM一线的初始治疗，或作为手术切除后的辅助治疗，以降低复发率。

5.3.1 糖皮质激素

糖皮质激素是最主要的药物治疗手段，DeHertogh等于1980年首次提出，在此之前普遍采用手术治疗[70]。Aghajanzadeh等建议每天口服强的松片（5 mg/片） 30 ～60 mg（按 0.75mg·kg-1·d-1计算），持续 4 周后开始减量。根据症状的缓解情况，在 3 ～6 周内完成减量至停药[45]。若选择甲泼尼龙片，则起始剂量为20 mg/d，通常每1 ～2周依次减量至16 mg/d、12 mg/d、8 mg/d、4 mg/d，直至症状完全缓解或稳定[71]。每天早晨饭后口服，半小时后服法莫替丁等抑制胃酸药物，晚上服用维 D 钙，症状缓解可逐渐减量。长期糖皮质激素治疗会导致体重增加、高血压、葡萄糖耐受不良、消化性溃疡、库欣综合征甚至感染加重等不良反应[51]。因此，治疗GLM的激素剂量应尽可能低，治疗时间应与病情变化相适应。

局部糖皮质激素治疗可有效减少治疗的副作用，对于以皮肤改变为主的GLM，可选择局部糖皮质激素治疗。有研究证实使用泼尼松龙（0.125%）涂抹于病灶处，每天2次，连续4天，随后间隔3天，以1周为一个周期，持续涂抹至症状消失。半数以上患者患乳的炎症症状可明显消失，瘘管开口和（或）皮肤破溃愈合，无明显的激素相关不良反应[72-73]。

5.3.2 抗生素

对处于急性炎症期的患者使用抗生素治疗缓解症状，抗生素在GLM中作用有限，应根据病原学检查结果和药敏试验选择合适的抗生素，经验性抗生素可选择对革兰氏染色阳性菌有效的左氧氟沙星和阿奇霉素[74]。

5.3.3 免疫抑制剂

对于糖皮质激素耐药以及无法耐受长期激素治疗的患者，甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）或硫唑嘌呤有一定效果，有研究证实MTX与激素合用对控制病情进展有协同作用，联合使用可减少激素用量[15]。MTX的使用剂量每周为7.5 ～15 mg，单药治疗持续1年，症状缓解后逐渐减量。治疗期间应密切观察不良反应，如肝肾功能损伤、骨髓抑制、间质性肺炎、叶酸缺乏、胃肠道反应等[15]。

5.3.4 溴隐亭

合并高泌乳素血症的患者溴隐亭联合糖皮质激素治疗有效[2]，若患者合并垂体瘤需采用手术切除或溴隐亭抑制治疗。对于服用抗精神病药物引起的高泌乳素血症患者需与精神科医生多学科会诊后调整精神病类药物或是考虑溴隐亭治疗。

6 临床分型

GLM病程长期反复，本团队根据症状和体征将其分为三种类型：肿块型、脓肿型以及复杂型。

肿块型GLM表现为单纯肿块，质硬，无疼痛，皮肤无炎症表现，易与乳腺癌混淆。此型Ⅰ期手术治疗效果最佳，多采用局部广泛切除，切除范围小，且复发率低。部分病灶局限的患者仅随访观察也可获得缓解，药物治疗疗效尚不确定。

脓肿型GLM的特征性表现为脓肿或微小脓肿形成，伴疼痛，出现皮肤炎症，皮肤红肿、增厚，皮温升高，常伴随腋窝淋巴结肿大，可合并结节性红斑等全身症状，此型需与炎性乳腺癌相鉴别。与一般化脓性乳腺炎不同，常规抗生素治疗常常无效，糖皮质激素治疗有助于缓解疼痛，缩小病变范围，但容易出现激素依赖或耐药，停药或减量后病情可能反跳，此型药物治疗需密切关注患者对治疗的反应以及疾病进展。单纯脓肿切排容易造成脓肿扩散，导致切口迁延不愈，大量脓肿形成可穿刺引流后进行局部病灶切除。

复杂型GLM出现急慢性多种表现，有窦道或瘘管形成，常累及皮肤形成溃疡。乳腺外形毁损，疼痛程度常与严重程度不相符。此型病变严重、病情复杂，易合并细菌感染，手术治疗可迅速缓解症状但术后外形常常不佳。

对于合并结节性红斑等全身症状的患者，需手术和药物联合治疗，手术时机和手术范围的选择非常重要，尽管目前尚无统一的定论，但手术基本原则为彻底清除病灶、去除病因以及保护乳房外形。

7 结语

GLM是一种良性乳腺疾病，近年来国内发病率明显增高。其治疗方案仍缺乏统一共识，治疗方式的选择应考虑患者的意愿以及药物依从性。过去对大多数患者采取广泛手术切除，近年来，保守治疗如口服糖皮质激素或随访观察被推荐为一线治疗。糖皮质激素治疗与高复发率有关，治疗时间长并可能导致一系列副作用，对于难治性GLM仍建议选择手术。手术治疗能迅速缓解症状，目前手术方式多采取扩大切除，导致瘢痕形成、乳头回缩、乳头位移等外形改变，对于病变广泛的患者更会严重损伤乳房外形，因此需要改进GLM的手术方式，在保证低复发率的前提下保护乳房外形。临床实践中应密切监测患者对治疗的反应以及预后情况。

目前GLM的诊断及治疗缺乏充分的循证医学证据，临床上对本病认识不足常常误诊、误治，因此，提高对GLM的认识、制定临床诊断标准及规范诊疗行为是目前亟待解决的重要问题。