利拉鲁肽联合基础胰岛素、口服降糖药在肥胖2型糖尿病中的临床疗效研究*

黄令一，黄 滔，费扬帆，伍丽霞，李爱平，赵 利，柴金宝

(四川大学华西医院眉山医院内分泌科，四川 眉山 620010)

糖尿病是胰岛素分泌缺陷或胰岛素敏感性降低引起的终身代谢性疾病，以2型糖尿病为主。糖尿病会引起多种心脑肾严重并发症，对患者身体危害极大。为了引起大众对糖尿病的重视，世界卫生组织将每年的11月14日定为“糖尿病日”[1-2]。糖尿病的病因有生活方式、遗传、肥胖等，其中肥胖危害很大[3]。肥胖使患者机体细胞吸收葡萄糖的转运机制受阻，产生胰岛素抵抗，引起高胰岛素血症，进而促发糖尿病[4]。肥胖2型糖尿病患者空腹血糖更高，更加不易控制。临床上，肥胖2型糖尿病的治疗方法主要以口服降糖药[如双胍类、糖苷酶抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂等]治疗，若空腹血糖(FPG)不达标，则可联合基础胰岛素治疗。因为在糖尿病早期使用胰岛素有助于修复和保护胰岛β细胞的功能，临床上一般使用基础胰岛素，每天注射1次，可24 h发挥药效作用，且血糖波动小。按照每公斤体重0.5单位/天剂量治疗，部分患者FPG往往不能达标，且基础胰岛素使用剂量越大，越会加重肥胖及胰岛素抵抗，促使全身动脉粥样硬化，增加心、脑、肾及血管等并发症的发生。随着对糖尿病发病机制的进一步认识，新型降糖药物不断问世，以利拉鲁肽为代表的胰高血糖素样多肽-1(GLP-1)受体激动剂备受瞩目。利拉鲁肽可作用多处靶点：一方面，可与GLP-1受体结合，增加胰岛β细胞数量，恢复胰岛功能，降低血糖水平；另一方面，减少餐后胰高血糖素的分泌，延长胃排空时间，减少能量摄入，从而降低体重[5-6]。近期的糖尿病治疗指南推荐，及早采用机制互补的药物联合方案，可帮助患者持续达到个体化的血糖控制目标。本院采用利拉鲁肽联合基础胰岛素、口服降糖药控制肥胖2型糖尿病空腹高血糖，取得了较好疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年7月至2020年1月本院收治的肥胖2型糖尿病患者120例，采用临床病例对照研究法，将其分为对照组和观察组，各60例。纳入标准：(1)符合中华医学会糖尿病分会2型糖尿病诊断标准；(2)体重指数(BMI)大于或等于28 kg/m2；(3)男性腰围大于或等于90 cm，女性腰围大于或等于85 cm；(4)FPG≥8 mmol/L，餐后2 h血糖(2hPG)≥12 mmol/L；(5)口服降糖药联合基础胰岛素治疗3个月以上不达标，尤其是FPG难以达标。排除标准：(1)1型糖尿病；(2)2型糖尿病伴有严重心、肾、脑等重要器官功能损害；(3)同时进行其他影响血糖水平的治疗；(4)依从性差无法完成研究。对照组中，男31例，女29例；年龄38～76岁，平均(50.17±5.99)岁；病程3.5～10.8年，平均(9.20±1.58)年。观察组中，男28例，女32例；年龄37～78岁，平均(55.11±3.34)岁；病程3.6～10.9年，平均(9.15±2.74)年。本研究获医院医学伦理委员会批准，患者知情并签署同意书。2组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治疗方法 对照组针对患者血糖水平采用基础胰岛素加米格列醇和(或)二甲双胍治疗。米格列醇50～100 毫克/次，每天2～3次，二甲双胍0.5 克/次，每天2～3次。每天基础胰岛素注射初始用量按照FPG水平计算，皮下注射1次。在基础胰岛素初始用量治疗3 d后，根据患者病情及血糖(2～4 d)水平调整用量，疗程为24周。观察组在对照组基础上联合利拉鲁肽。利拉鲁肽皮下注射初始剂量为0.6 mg，根据患者FPG水平及病情可调整注射剂量，每天注射剂量为0.6～1.8 mg，疗程为24周。

1.2.2观察指标 (1)观察治疗前及治疗24周后FPG、2hPG、糖化血红蛋白(HbA1c)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、血尿酸水平及基础胰岛素日用量、腹围、体重变化。(2)观察治疗期间不良反应及低血糖发生情况。(3)观察临床疗效，FPG、2hPG水平无明显变化为无效；6.6 mmol/L≤FPG≤8.3 mmol/L，8.3 mmol/L≤2hPG≤10 mmol/L为好转；FPG<6.6 mmol/L，2hPG<8.3 mmol/L为显效。总有效率=(显效率例数+好转例数)/总例数×100%[7-8]。

2 结 果

2.12组FPG、2hPG、HbA1c水平比较 治疗前，2组FPG、2hPG、HbA1c水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组FPG、2hPG、HbA1c水平低于治疗前，且观察组各项指标低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组血糖各项指标比较

2.22组TC、TG及血尿酸水平比较 治疗前，2组TC、TG及血尿酸水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组TC、TG及血尿酸水平低于治疗前，且观察组各项指标低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组TC、TG及血尿酸水平比较

2.32组腹围、BMI、基础胰岛素日用量等指标比较 治疗后，观察组血糖达标时间、体重均优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后，2组基础胰岛素日用量、腹围优于治疗前，且观察组各项指标优于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表3 2组腹围、BMI、基础胰岛素日用量等指标比较

2.42组低血糖及不良反应发生情况比较 2组恶心、呕吐等胃肠道不良反应发生率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。但随着时间延长，观察组患者胃肠道不良反应逐步减少，全部完成治疗。2组低血糖发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组低血糖及不良反应发生情况比较[n(%)]

2.52组临床疗效比较 观察组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 2组临床疗效比较[n(%)]

3 讨 论

目前，我国2型糖尿病发病率持续升高，其中肥胖人群2型糖尿病发病率为18.5%，是健康人群的2.6倍[9-11]。肥胖2型糖尿病患者体内过多的脂肪组织引起其代谢异常，导致或加重胰岛素抵抗，增加2型糖尿病的发生。2型糖尿病患者因为长期处于高血糖状态，容易引起心、脑、肾、眼、血管、神经等组织慢性损害，导致多种并发症[12-13]。肥胖2型糖尿病患者因为肥胖使细胞吸收葡萄糖的转运机制受阻而产生胰岛素抵抗，其FPG水平会更高，更加不易控制。因此，对肥胖2型糖尿病的治疗不仅要降低血糖水平，还要减轻体重，减少其对心、肾、脑、眼底及全身血管等重要器官的损害。

治疗肥胖2型糖尿病的首选药物是口服降血糖药，如双胍类、糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮(内脏脂肪)、SGLT-2抑制剂等，可改善胰岛素抵抗，减少葡萄糖的吸收，达到控制血糖的疗效[14]。口服降糖药物最大剂量后，血糖仍控制不佳的患者还可联合基础胰岛素治疗。基础胰岛素能24 h发挥药效作用，而且血糖波动率小，但是在使用胰岛素的过程中如果方法不当会出现严重的低血糖症状，胰岛素剂量过大还可导致患者体重增加。肥胖2型糖尿病患者传统的治疗模式与非肥胖患者一样，但是肥胖2型糖尿病患者因其血脂水平较高，受到血脂、升糖激素等影响，FPG水平达标率不理想，加大胰岛素剂量会加重胰岛素抵抗，导致肥胖，并增加心、脑、肾及血管等并发症。

利拉鲁肽是一种内源性肠促胰岛素激素类似物，可与GLP-1受体结合，具有与GLP-1类似的抗高血糖作用[15-16]。GLP-1受体激动剂在临床中的应用可以贯穿患者的整个治疗阶段：在糖尿病前期及进展阶段可以帮助患者规范进食行为习惯和有效降糖；对于胰岛β细胞受损严重的患者及胰岛素使用剂量大的患者，可以有效减少胰岛素抵抗，还可减少餐后胰高血糖素的分泌，减少饥饿感和能量摄入，从而降低体重[17-18]。利拉鲁肽联合基础胰岛素口服降糖药物可有效控制肥胖2型糖尿病空腹高血糖，不仅可改善患者的胰岛功能，降低患者的血糖水平，还可降低基础胰岛素使用剂量，降低腹型肥胖，减轻患者体质量[19-21]。

近期的糖尿病治疗指南推荐及早采用机制互补的药物联合方案，以帮助患者持续达到个体化的血糖控制目标[22]。采用利拉鲁肽联合基础胰岛素口服降糖药物可控制肥胖2型糖尿病患者FPG，是一种机制互补的药物联合方案。本研究中，患者均为肥胖超重患者，口服降糖药物和基础胰岛素用量已经较大，加重了胰岛素抵抗，增加了心、脑、肾及血管等并发症。本研究结果显示，观察组治疗后FPG、2hPG、HbA1c水平低于对照组，且观察组基础胰岛素日使用量显著降低，血糖达标时间缩短；2组恶心、呕吐等胃肠道不良反应发生率比较，差异有统计学意义(P<0.05)，但随着时间延长，观察组患者胃肠道不良反应逐步减少，全部完成治疗；2组低血糖发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。提示利拉鲁肽联合基础胰岛素、口服降糖药物既可减轻胰岛素抵抗，降低高胰岛素血症，降低FPG水平，又可减轻体重，缩小腹围[23-24]。肥胖2型糖尿病患者临床治疗难度较高，因患者体重过大造成血脂水平较高，其胰岛素抵抗症状较为明显。利拉鲁肽在进入患者体内后，能够提升胰岛素敏感性，有效控制血糖水平，改善患者血糖、血脂控制不佳的问题。利拉鲁肽双向调控胰岛β细胞和α细胞，从根本上恢复胰岛功能，对患者体内的脂质水平具有调节功能，对降低微血管、大血管等并发症的发生率具有重要意义[25]。同时，糖尿病心、脑、肾、血管等重要器官并发症减少，可减少住院费用。

综上所述，利拉鲁肽联合基础胰岛素、口服降糖药物治疗肥胖2型糖尿病,可明显降低血糖尤其是FPG水平，同时可降低血压、血脂、血尿酸水平，减轻体重，缩小腹围，具有较高安全性。