壶腹周围癌术后胰腺残端复发行放疗后致糖尿病酮症酸中毒1例并文献复习

冯三丽，李桂芝△，佘明金，王文飞，程蒙蒙，吴亚运，荣 辉

(武警安徽省总队医院：1.肿瘤科；2.普外科，安徽 合肥230041)

壶腹周围癌占所有胃肠道肿瘤的0.5%～2.0%，属于比较罕见的肿瘤类型，其主要指发生在十二指肠大乳头2 cm以内的肿瘤，包括4种不同类型的恶性肿瘤，分别源自Vater壶腹(占20%～30%)、胰腺内远侧胆管(占10%)、胰头和钩突(占50%～60%)、十二指肠(最不常见，不到所有切除标本的10%)[1]。目前，局部晚期胰腺癌的标准治疗方式有化疗、局部精确放射治疗(简称放疗)，其中放疗相关的不良反应较多，如放射性肠炎常导致腹痛、肠穿孔、肠粘连，严重时可诱发败血症及脓毒血症，甚至死亡，但诱发糖尿病酮症酸中毒情况较少见。本院收治1例壶腹周围癌患者胰腺残端复发后，应用胰腺局部精确放疗后出现糖尿病酮症酸中毒。

1 临床资料

患者，男，66岁，主因壶腹周围癌术后1年余，上腹部疼痛1个月余，于2020年4月27日入院。患者2018年9月15日因右上腹疼痛不适伴黄疸就诊，并伴食欲不振、巩膜黄染，大便正常，小便浓茶色。行腹部CT示：胰头部占位，考虑胰头癌伴主胰管扩张，胆囊积液，肝脏囊肿。肝功能检测结果示：谷丙转氨酶809 U/L、谷草转氨酶315 U/L、碱性磷酸酶435 U/L、γ-谷氨酰转肽酶858 U/L、总胆红素123.3 μmol/L、直接胆红素65.8 μmol/L、间接胆红素57.5 μmol/L、清蛋白43.53 g/L、糖类抗原199 303.50 U/mL。2018年10月4日在全身麻醉下行胰十二指肠切除术。术后病理检测结果示：壶腹部中分化管状腺癌，癌组织侵及胰腺实质，并见神经侵犯现象,上下切缘及胰腺切缘未见肿瘤累及。外膜检出淋巴结1枚，淋巴结均未见肿瘤转移。免疫组织化学检测结果示：肿瘤细胞中人类表皮生长因子受体2阴性，Ki-67阳性率为40%，MSH2、MSH6、MLH1、PMS2均阳性表达，提示错配修复蛋白未见缺失，术后行FOLFOX方案(奥沙利铂、亚叶酸钙、5-氟尿嘧啶)化疗6个疗程，定期复查，患者病情稳定。患者于2020年4月27日因上腹部疼痛再次入本院。既往史：既往体健，否认高血压、糖尿病等慢性病史。入院后完善相关检查，正电子发射断层显像/计算机断层扫描(PET/CT)示：胰腺残端复发，代谢异常增高(图1)，糖化血红蛋白(HbA1c)4.5%。口服葡萄糖耐量试验结果示：空腹血糖(FBG)5.2 mmol/L，餐后2 h血糖5.8 mmol/L。诊断明确后予以胰腺残端放疗，放疗计划见图2。放疗至3 780 cGy/21 f时，患者突发呼吸困难、心率加快，急查血糖、血气分析、心电图、尿酮体，结果示：HbA1c 6.23%、血糖大于38 mmol/L、尿酮体2+、pH值7.18，伴心房颤动。诊断明确后，予以大量补液及小剂量胰岛素降糖治疗，并予以胺碘酮纠正心律失常，后复查尿酮体、尿糖均为阴性，复查心电图示：窦性心律，正常心电图。酮症酸中毒纠正后，予以门冬胰岛素注射液、甘精胰岛素注射液皮下注射。患者血糖控制良好，逐渐更换为口服降糖药降糖治疗。患者应用阿卡波糖片50 mg餐时嚼服，每天3次，FBG水平为5～7 mmol/L，餐后2 h血糖水平为6～10 mmol/L。

图1 PET/CT图

A为放疗四野适形计划图；B为剂量体积直方图。

2 讨 论

目前,壶腹周围癌的标准治疗方法为胰十二指肠切除术，患者预后主要受起源部位、分期、肿瘤大小、术前胆道引流、R0切除、手术并发症、淋巴结状态、淋巴结比率、神经周围侵犯、淋巴血管侵犯、组织病理学表型和分化程度影响。目前，壶腹周围癌治愈性切除率很高，但超过50%的患者会复发，因此术后的辅助治疗是有必要的。对于术后辅助化疗或辅助放化疗的疗效结果不尽相同，但可以肯定是对于高危患者(如T分期大于或等于3、淋巴结受累、神经侵犯、分化程度低、肿瘤大于2 cm)，辅助治疗可有效改善患者生存率。壶腹周围癌R1切除率较低，而胰腺癌切除率较高，但与胰腺癌相比，壶腹周围癌患者存活率更高[2]。

本例患者为壶腹周围癌，术后未并发糖尿病，行胰十二指肠切除术1年余后，发现胰腺残端复发，因此予以胰腺残端局部精确放疗，放疗过程中出现糖尿病酮症酸中毒。有小鼠实验显示，同步放化疗可致胰腺组织急性损伤，且较单纯化疗更严重，其机制可能为同步放化疗可导致更严重的DNA损伤，从而引起细胞凋亡，导致抗凋亡蛋白低表达、凋亡蛋白高表达[3]。单次大剂量照射联合化疗后，急性损伤出现最早且严重，恢复时间长。另有实验证实，不同剂量放疗组(12 Gy/f、6 Gy/2 f、2 Gy/6 f)放疗4 d后，均出现FBG水平下降，且大剂量组血糖下降更加明显，放疗后14 d血糖恢复正常，显微镜下观察到放疗4 d时大鼠胰腺细胞变性坏死，放疗后14 d时胰腺腺管周围间质纤维增生，21 d时出现胰岛细胞间纤维增生，42 d时开始出现胰腺腺细胞增生[4]。因此，胰腺放疗可导致患者胰腺细胞破坏从而影响血糖水平。有研究指出，小鼠经上腹部放疗后，其胰腺组织发生的病理学改变与糖尿病患者相同[5]。提示胰腺放疗后可引发糖尿病。该研究中，试验组小鼠胰腺损害程度与剂量相关，放射剂量越大，损害程度越重，持续时间越长，且血糖水平的变化和糖尿病病理改变的程度相一致。因此，血糖指标可用于监测放疗期间胰腺组织的损伤程度，防止出现相关并发症。一项临床研究选取了53例胃切除术后行化疗及放疗的胃癌患者，术后0、6、12个月时对受试者FBG、HbA1c、胰岛素和c-肽水平进行监测，结果显示，观察组胰岛素和c-肽水平出现显著下降，而FBG、HbA1c水平变化无显著差异[6]。提示胰腺组织对放疗损伤的敏感度低，胰腺放疗后早期无明显血糖水平的变化。另外一项临床研究选取了25例接受螺旋断层调强放疗的胰腺癌患者，计划靶区剂量45～50 Gy、临床靶区剂量55～60 Gy、大体靶区剂量65～70 Gy，每周照射5 d,共照射15～20次，结果显示，胰腺癌患者放疗后FBG、HBA1c水平均较放疗前有所升高,差异有统计学意义(P<0.05)，而胰岛功能指数、胰岛素抵抗指数的变化无统计学意义(P>0.05)；高血糖患者(FBG≥6.1 mmol/L)放疗后FBG、HBA1c水平及胰岛素抵抗指数较放疗前均有所升高，血糖正常者放疗后各项胰腺内分泌功能指标无显著差异[7]。提示新发高血糖的胰腺癌患者经过放疗后短期内可导致FBG、HBA1c水平升高,并可诱导产生胰岛素抵抗,但放疗短期内不会导致胰腺功能损害。MEACHAM等[8]纳入因恶性肿瘤而接受腹部放疗的患儿及其兄弟姐妹进行研究时发现，患儿发生糖尿病的概率比其亲属明显增高。

胰腺癌合并糖尿病患者经放疗后，病程为小于24个月(A组)、24～48个月(B组)和大于48个月(C组)的患者糖尿病治愈率分别为41.7%、10.5%、0，其中A组糖尿病治愈率显著高于B、C组，而B、C组间无显著差异[9-12]。胰腺癌患者经过放疗后，多以高血糖症状得到改善为主，尤其是新发的糖尿病患者，放疗后随着肿瘤指标的下降，血糖水平随之降低，甚至达到完全缓解，但放疗后诱发高血糖甚至糖尿病酮症酸中毒并不常见。糖尿病患者发生胰腺癌的概率显著提高，但胰腺癌本身以糖尿病酮症酸中毒为首发表现的非常少见，且糖尿病发生在胰腺癌的可切除阶段[13]。胰腺癌患者胰腺外分泌功能不全发生率较高，放疗可进一步降低患者胰腺的外分泌功能，接受放疗的胰腺癌患者发生重度胰腺外分泌功能不全的概率为73.3%[14]。因此，放疗期间主张检测胰腺外分泌功能，并及时接受胰酶替代治疗。

大多数研究认为，放疗可导致患者胰腺组织损伤，进而影响患者胰腺内分泌功能，从而导致血糖水平升高。也有部分研究认为，高血糖胰腺癌患者放疗后血糖水平会下降，或血糖水平无明显变化。其可能与研究样本量不足有关。本例患者在胰腺放疗后出现糖尿病酮症酸中毒，考虑可能与患者放疗后导致胰腺组织损伤，从而产生胰岛素分泌不足有关。因此，对于行胰腺部位局部精确放疗的患者，放疗期间要积极监测血糖水平，防止出现严重的糖尿病酮症酸中毒。