急性肾损伤肾脏替代治疗时机的选择

成慧昕 综述 于湘友 审校

急性肾损伤(AKI)是一种由多种病因引起的以肾功能迅速下降为特征的临床综合征,其病理生理过程复杂[1],近年来在重症患者中的发病率一直居高不下,国内一项纳入1 255例重症患者的前瞻性多中心研究发现,重症监护病房(ICU)中AKI发病率高达31.6%,其中44.9%与脓毒症有关,90d死亡率高达41.9%[2]。脓毒症是宿主对感染反应失调而引起的危及生命的器官功能障碍[3]。研究发现,脓毒症损害器官功能,而肾脏是最先衰竭的器官之一。据统计,约有11%～31%的脓毒症患者最终发展为AKI,在脓毒症休克患者中则高达41%～78%[4]。国外一项纳入192 980例脓毒症患者的多中心研究发现,在脓毒症患者中约有22%的患者合并AKI,死亡率达38.2%[5],因此脓毒症相关AKI(SA-AKI)已成为重症医学领域所面临的重要临床问题。近年来,脓毒症的治疗在抗生素应用、复苏策略、呼吸机管理等方面已取得了相当大的进展,但SA-AKI患者的死亡率仍旧很高,其血流动力学不稳定,机械通气时间、ICU住院时间较非感染性AKI更长[6-8],因此为患者个人、家庭乃至社会造成极大负担。

近年来肾脏替代治疗(RRT)广泛应用于危重患者和脓毒症的救治[9]。RRT可以清除体内过多的液体及代谢废物,维持内环境的平衡[10]。《拯救脓毒症运动(SSC)国际指南(2016)》指出连续性肾脏替代治疗(CRRT)和间断性肾脏替代治疗(IRRT)均可以用于SA-AKI患者的救治[11],但对于何时启动RRT仍旧存在争议。本文通过回顾近年来RRT治疗重症患者的相关文献,综述RRT的最佳启动时机的最新研究进展,以期为临床实践提供参考。

RRT启动时机的争议

人们普遍认为,在AKI合并高钾血症或代谢性酸中毒等危及生命的合并症时,应立即开始RRT。然而,在没有这些合并症的情况下,开始RRT的合适时机仍然不明。近年来,多项随机对照试验对RRT早期策略和延迟策略进行了比较,许多研究得出了相互矛盾的结果。因此,早期开始RRT是否可以改善患者的远期预后、提高患者的生存率尚不清楚,而在SA-AKI中,延迟开始RRT是否存在相应风险及风险大小也尚未可知。因此,RRT的启动时机一直是国际上专家学者讨论的热点话题。第17届急性透析质量倡仪(ADQI)国际共识会议的共识荟萃以《患者的选择与时机》为主题,其认为当机体的代谢和液体管理需求超出肾脏代偿能力时应考虑开始RRT[12];2015年,维琴察国际肾脏病研究所发布了CRRT启动时机评分表[13], 旨在识别后续需要RRT的高风险患者,并指导何时开始RRT。而在第36届维琴察AKI & CRRT大会上Bagshaw教授提出，基于液体管理、氮质血症、电解质酸碱失衡和保护肾功能的需求,尽早启动CRRT的效果要优于晚启动,但是其也存在阻碍自体肾功能恢复、血液净化抗凝和技术方面并发症等劣势,同时留置管路还会增加血流感染的风险,进一步加重脓毒症。因此,如何平衡RRT的优劣势以及RRT启动的最佳开始时机仍值得去不断深入探索。

早期启动RRT是否更优

有研究表明早期开始RRT可以促进炎症介质及时清除、快速地纠正电解质和酸碱平衡紊乱,减轻液体过负荷,并能在发生严重代谢紊乱等 RRT 的急诊适应证之前控制氮质血症,预防AKI引起的严重并发症[14]。这在重症患者中显得尤为重要,因此部分学者认为早期开始RRT可能更优,此观点也得到了许多观察性研究和临床试验的支持[15-18]。

然而由于在没有明确指征的情况下,早期开始RRT存在一定缺陷。目前由于缺乏预测 AKI 患者预后的可靠方法, 无法确定哪些患者会进展为慢性肾衰竭,哪些患者的肾功能会自发快速恢复, 早期RRT 无疑会给一过性 AKI 患者增加不必要的风险,包括留置血管通路的相关风险(如出血、血栓形成、血流感染)、透析相关性低血压以及额外的资源浪费和经费支出等[19-20]。

部分学者认为,延迟开始RRT可减少RRT相关的潜在并发症,可使患者病情稳定,保证血流动力学和通气条件平衡,并给予肾脏充分的恢复时间,从而避免RRT的需要[21-22]。然而晚期开始RRT也可能使患者处于危险状态,重症患者病情变化迅速,随时可能出现危及生命的状况,从而错失开始RRT的最佳时机进展为慢性肾衰竭。因此国内外不断的涌现出了大量的RCT研究试图去寻找一个满意的答案。

RRT开始时机的研究进展

Bagshaw等[23]研究者进行的一项多中心前瞻性观察性研究纳入了1 238例行RRT治疗的重症AKI患者,按照进入ICU到开始RRT的时间分为早期启动组(<2d)、延迟启动组(2～5d)和晚期启动组(>5d),并根据启动RRT治疗时患者血尿素氮(BUN)和血清肌酐(SCr)水平的中位值又分为早期组和晚期组(早期启动:SCr<309 μmol/L或BUN<24.2 mmol/L;晚期启动:SCr>309 μmol/L或BUN>24.2 mmol/L),其研究结果表明重症 AKI 患者入住 ICU 后早期(≤2d)开始 CRRT 治疗,能明显提高患者存活率,然而随着患者延迟开始RRT治疗天数的增长,患者死亡率明显增加,住院时间以及RRT治疗时间明显延长,甚至还增加了患者终生依赖透析治疗的风险。此外,研究者还发现当患者SCr>309 μmol/L时立即启动RRT可增加患者死亡率。2016年,Zarbock等[24]研究者将RRT的早期启动定义为诊断AKI 2级[采用改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)分类标准]8h内(即12h内尿量<0.5 ml/(kg·h)或SCr高于基线值2倍),“晚”启动定义为诊断AKI 3级(采用KDIGO分类标准)的12h内(即尿量<0.3 ml/(kg·h)持续24h以上和或SCr高于基线值3倍以上或SCr≥4 mg/dl,)或出现了RRT的绝对指征。此研究纳入了来自德国明斯特大学医院的231例患者,并将其随机分为早期治疗组和延迟治疗组。其将90d死亡率作为主要结局指标,RRT持续时间、肾功能恢复情况、住院时长作为次要结局指标进行统计分析,研究结果表明早期启动组在以上方面均优于晚期启动组,并在住院的前90d内显著降低了患者的死亡率。尽管该研究检测到两组间较大的死亡率差异,但因其为单中心研究,且样本量较小,无法避免较小的基线差异,因此观察到的效应可能被夸大。同年,Gaudry等[25]研究者得出了相反的结论,其纳入了来自法国31家ICU的620例重症患者,并将随机分组后即刻启动RRT定义为早期启动,出现急性透析指征后启动RRT定义为晚期。并据此将病人随机分为早启动组与晚期启动组,该研究最终证明早期和延迟开始RRT在死亡率、血管活性药物使用时长等方面无显著差异,并且对于部分患者来说,延迟启动避免了对RRT的需要。这一研究结果与部分学者[26-28]的得出的结论一致,但他们对于早与晚的定义看法不一,其认为进入ICU最初48h内行CRRT或开始CRRT前24h内尿量大于0.05 ml/(kg·h)为早期启动,而进入ICU 48h后开始CRRT或启动前24h内尿量<0.05 ml/(kg·h)为晚期,因此对于该问题尚不能得出一个完整的定论。

2018年,Barbar等[29]研究者发表了一项纳入488例脓毒症患者的多中心、随机、对照研究,其将“早”定义为:AKI(RIFLE分级衰竭期)发生后12h内,“晚”定义为AKI(RIFLE分级衰竭期)发生48h后。该项研究的优势是纳入了更多的脓毒症患者,但该研究仍旧得出了阴性结果,其未能证明早期启动RRT组在生存率上有明显优势,这可能与其仅选择延迟48h,其时间可能不足以允许一些患者的肾功能恢复或检测到早期和延迟开始RRT的差异,然而对于实际需要RRT的患者,延迟更长时间是不安全和不符合伦理的。2019年,国内学者Li等[30]等对SA-AKI患者RRT开始时机的研究进行了荟萃分析,其结果显示早期启动CRRT并没有提高SA-AKI患者的远期生存率,早期和晚期启动组在ICU住院时间或住院时长上也无显著差异。2020年,吴相伟等[31]研究者将早期启动定义为确诊AKI 1期或2期即开始RRT,晚期启动定义为确诊AKI3期,其研究认为早期启动可以缩短CRRT持续时间,但对ICU住院时间、总住院时间、 RRT脱离率、病死率等均无影响,因此最佳的 RRT 启动时机尚不确定。为了获得启动RRT的最佳时机,还需要有更好设计的大型多中心随机对照试验。同年一项由15个国家168家重症中心参与的大规模RCT研究纳入了2 927例患者,Bagshaw等[32]研究者将早期启动定义为确诊AKI 2级后12h内启动RRT,但该研究并没有对晚期启动做出定义,而是设置标准启动组作为对照,并将标准启动定义为确诊AKI 72h或出现危及生命的绝对适应证后启动RRT。该项研究历时4年,其认为相对于标准启动组,早期启动RRT并未降低重症患者90d死亡率,且2组在28d死亡率、肾脏不良事件发生率、总住院时长等方面无显著差异。虽然该研究的纳入与排除标准充分考虑了临床实际因素,并采用分层抽样的方法确保各个亚组间基线水平平衡,但因该实验在确认纳入的患者是否合格方面基于临床医生的主观判断,因此该研究存在一定的异质性。其次对于标准治疗组何时开始RRT虽然给予了建议,但仍取决于临床医生的主观判断,因此可能导致启动时间的不同。第三,研究者发现早期策略的不良事件发生率更高,尽管这可能归因于预先指定的与RRT相关的事件报告,以及该组纳入的患者人数较多。此后,备受瞩目的AKIKI-2研究[33]发布,其纳入了来自法国39所ICU的278例重症AKI患者,其结果表明延迟启动组与超长延迟启动组在60d死亡率、并发症数目、RRT治疗时间等方面无显著差异。同时该研究还发现如果少尿超过72h或BUN>112 mg/dl,在没有发生严重并发症的情况下延迟RRT开始时间并没有带来额外的好处,反而增加了潜在的危害。显然该项研究也没有为RRT启动时机之争画上一个完美的句号,因此未来仍需更多的大型RCT研究对此问题进行论证。各研究对比见表1。

表1 肾脏替代治疗最佳启动时机各研究对比

小结:由于不同的研究对“早期”和“晚期”的定义尚不一致,因此早期启动RRT是否可以改善患者的临床结局提高患者的远期生存率尚不能得到最终答案。研究发现,不是所有重症AKI患者都需要通过RRT治疗才可达到缓解,部分研究发现早期启动并不能使患者获益,甚至可影响患者肾功能的自行恢复以及导致有益物质的丢失(如抗生素、营养物质)。因此在临床工作中,对于合并AKI的脓毒症患者,应以预防或快速纠正危及生命的体液、电解质和(或)酸碱平衡紊乱,满足残余肾无法满足的代谢和液体需求为目标,不应一味的追求早期启动。虽然目前国内大多数学者支持早期启动RRT,但因国内的大多数研究多为单中心观察性研究且“早与晚”的定义也尚不统一,故结论存在很大偏倚,所以建议按ADQI所提倡的,遵循个体化原则,结合现有的医疗资源对患者进行及时救治。针对启动时机的问题未来仍需进一步研究探索。