卫气营血辨证法治疗川崎病疗效的Meta分析

杨向娜， 邓健， 叶绮娜

川崎病是一种自身免疫反应导致的急性系统性血管炎，常发生于5岁以下儿童，已成为儿童获得性心脏病的主要病因[1]。川崎病的主要临床症状表现为：持续发热≥5 d，四肢末梢变化(包括急性期的手足硬性肿胀、掌及指趾末端充血，恢复期的指趾端甲床皮肤移行处有膜状脱皮)，多形性皮疹，双侧结膜充血，口唇充血皲裂，口腔黏膜弥漫充血，舌乳头呈杨梅舌，急性期非化脓性颈淋巴结肿胀[2]。

虽然大剂量静脉滴注免疫球蛋白和阿司匹林治疗能有效缓解患者的炎症反应，减少冠状动脉病变的发生率，但部分患者疗效欠佳，且最新证据提示其冠状动脉损伤的远期预后并非乐观，仍有心肌梗死的风险[3]。因此，探索新疗法，更有效地防治川崎病及其冠状动脉损伤，是临床需要解决的难题。

中医对川崎病的认识，多以卫气营血辨证法进行辨证治疗[4]。但对于采用卫气营血辨证法治疗川崎病的临床研究目前还未有严谨、系统的科学评价，故开展本研究运用循证医学评价方法，客观分析卫气营血辨证法治疗川崎病的疗效，以期为后续临床辨证治疗提供可靠、真实的依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 国内外公开发表的有关卫气营血辨证法治疗川崎病的随机对照实验研究文献，检索词包括：中文文献检索“卫气营血”“卫气营血辨证法”“中医辨证”“川崎病”“皮肤黏膜淋巴结综合征”等；英文文献检索“Healthy qi for blood” “healthy qi for blood dialectics” “TCM syndrome differentiation” “kawasaki disease” “skin mucosal lymph node syndrome”。检索时间为2005～2019年国内外公开发表的使用卫气营血辨证法治疗川崎病的随机对照临床研究文献。文献来源于中国知网(CNKI)、维普数据库、万方数据库、中国生物医学文献数据库(CMB)、PubMed、百度学术。通过检索主题词初步筛选文献，后对入选文献进行再次筛选。

1.2 文献纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准 (1)研究对象：符合第8版《诸福棠实用儿科学》[5]典型川崎病、冠状动脉损害的诊断标准，性别、病程不限，年龄<14岁；(2)以研究临床治疗效果为主要目的；(3)试验组采用卫气营血辨证法联合西药常规治疗，对照组采用与试验组相同的西药常规治疗；(4)相关文献为公开发表在国内外期刊上的2005～2019年关于使用卫气营血辨证法治疗川崎病的随机对照临床研究；(5)结局指标：临床综合疗效，包括患者退热时间、皮疹消退时间、黏膜充血消失时间、淋巴结缩小时间等。综合疗效评价标准，如治愈、显效、有效、无效，总有效率即治愈、显效、有效率之和。

1.2.2 排除标准 (1)重复文献、个案研究、非随机研究和综述文献；(2)文献的无明确疗效评定的临床研究；(3)对照组中含有中药成分；(4)合并其他严重疾病。

1.3 文献筛选方法 对纳入的文献由2名研究者分别独立审阅，依照纳入及排除标准进行严格筛选，对筛选出的文献进行Jadad质量评分：(1)随机分组：通过随机数字表法或者计算机产生的随机序列进行分组计为2分，未提及分组方法计为 1分，采用交替分配的方法计为0分；(2)双盲法：细致恰当描述方法计为2分，只是提到双盲法但未给出描述计为1分，非恰当描述或未使用双盲法计为0分；(3)退出或失访：详细描述退出或失访患者原因计为1分，没有提到退出或失访理由计为0分。随机对照实验满分记为5分(1～2分为低质量研究文献，3～5分为高质量研究文献)。由研究者对选定的文献进行资料整理。最后2名研究者对最终选定文献进行交叉核对，若出现分歧，则共同讨论，最终意见一致方可使用，必要时可寻求相关专家帮助解决。

1.4 统计学方法 采用RevMan 5.3分析处理相关数据。Meta分析前，对所纳入的文献研究资料并进行χ2检验来确定其异质性。判断标准：P≥0.1，I2≤50%，无统计学异质性，可采用固定效应模型进行分析；P<0.1，I2>50%，有统计学异质性，应分析异质性产生的原因，然后采用随机效应模型。

2 结果

2.1 筛选文献流程 采用关键词检索，初次检索到治疗川崎病随机对照实验文献195篇，通过排除重复、个案文献及非随机研究、综述文献等不适合纳入要求的文献185篇，最终10篇[6-15]文献被纳入。见图1。

图1 卫气营血辨证法治疗川崎病Meta分析文献筛选流程

2.2 文献特征 10篇文献共纳入701例川崎病患儿。筛选出的文献均采用随机分配的方法进行临床研究，对照组均为西药常规治疗，治疗组为在相应西药常规治疗基础上给予卫气营血辨证法论治汤剂进行治疗。纳入文献基本特征及Jadad质量评分见表1。

表1 中医中药治疗川崎病随机对照临床研究纳入文献的特征

2.3 卫气营血辨证法联合常规西药治疗川崎病显效率的Meta分析 临床显效率=(临床控制+显效)/总例数×100%，同质性检验(χ2=6.09，P=0.73)，表明不存在异质性，可采用固定效应模型分析，卫气营血辨证法联合常规西药与单纯使用常规西药治疗川崎病显效率合并OR=1.97，95%CI(1.44，2.68)，整体效果检验Z=4.29(P<0.000 1)。结果表明，使用卫气营血辨证法联合常规西药治疗川崎病总显效率明显优于单纯使用常规西药治疗，差异有统计学意义(P<0.05)，见图2。

图2 两组川崎病治疗显效率Meta分析森林图

2.4 卫气营血辨证法联合常规西药治疗川崎病有效率的Meta分析 临床有效率=(临床控制+显效+有效)/总例数×100%，同质性检验(χ2=2.61，P=0.98)，可采用固定效应模型分析，卫气营血辨证法联合常规西药与单纯使用常规西药治疗川崎病有效率合并OR=3.92，95%CI(2.24，6.86)，整体效果检验Z=4.77(P<0.000 01)，且合并OR 95%CI位于无效竖线右侧，结果表明使用卫气营血辨证法联合常规西药治疗川崎病总有效率明显优于单纯使用常规西药治疗，差异有统计学意义(P<0.05)，见图3。

图3 两组川崎病治疗有效率Meta分析森林图

2.5 发表偏倚分析 卫气营血辨证法联合常规西药治疗川崎病综合疗效(有效率)的“倒漏斗”图分析(图4)，以各个研究文献中所得数据的OR值为横坐标，以OR值的对数标准SE(log[OR])为纵坐标，通过RevMan 5.3软件绘制漏斗图。当文献发表没有偏倚时，图形应为对称漏斗状。结果显示卫气营血辨证法联合常规西药治疗川崎病总有效率比较的“倒漏斗”图基本对称，可认为筛选纳入的研究文献不存在发表偏倚。

3 讨论

川崎病的发病原因迄今尚未明确。由于不同人种、区域的发病率间差异显著，提示宿主遗传背景影响疾病易感性，目前也发现了部分可能相关的潜在特异基因，如三磷酸肌醇激酶、重组人胱天蛋白酶、转化生长因子β信号途径及BLK(基因位点rs273634)、FCGR2A(基因位点rsl801274)等，但具体机制还不清楚[16]。患者发病前常有不同程度的前驱感染史，故多数学者认为川崎病的发病，与易感患者在病原体诱导下出现免疫细胞异常活化相关[17]，单核/巨噬细胞活化、细胞因子级联和血管内皮细胞损伤已被证实为冠状动脉病变的三个关键步骤[18]。大剂量静脉滴注人免疫球蛋白能够有效改善川崎病患儿的炎症状态，减轻血管内皮损伤，进一步降低冠状动脉损伤程度，考虑静脉滴注人免疫球蛋白能够抑制T细胞的增殖分化，通过增强CD4+CD25+调节性T细胞的抑制作用，纠正川崎病患儿机体的免疫功能紊乱，抑制免疫细胞过度活化，中和炎性细胞因子，减轻机体炎性反应[19]。虽大剂量静脉滴注人免疫球蛋白和阿司匹林治疗能有效缓解患者的炎症反应，减少冠状动脉病变的发生率，但部分患者疗效欠佳，故寻求新疗法为重中之重。

图4 筛选纳入的文献数据Meta分析漏斗

近年，众多中医学者开始关注川崎病并对该病进行了相关治疗和研究。中国传统医学并没有对川崎病的治疗记录，根据川崎病的传变过程及临床特点，应属中医“温病”范畴，其发病乃因外感温热邪毒，侵犯肺卫，迅速化火，内迫营血，热毒走窜流注，耗伤津液，并可内陷于心，热凝血瘀，留滞经脉[20]，正如《金匮要略》所言：“热之所过，血为之凝滞。”另外“瘀热”是形成川崎病的主要病理特点，贯穿整个病程始终，加上因温热邪毒易累及阴气，因此活血化瘀，护阴应贯穿整个治疗过程[21]。该病初期风热在卫，邪入气分，患者多表现为发热恶寒，周身出现不规则的红斑丘疹伴随瘙痒，手掌皮肤充血等，治疗多采用辛凉透表，透邪解毒；极期热入气营、气营两燔，患者多表现为壮热不退，烦躁出疹，眼结膜充血，口唇红干，脉动有力等，治疗多采用清气凉营，解毒养阴；后期邪毒入里，气阴两伤，患者多表现为低热多汗，食欲不振，舌苔发红少津液，脉象细数等，治疗多采用益气养阴，活血化瘀[22]。

卫气营血辨证是中医“温病”的辨证精华，卫气营血传变体现出机体微体观和整体观的动态演变过程，其演变规律实质上是一个脏腑功能由亢奋到衰竭，由微观到整体渐变的过程[23]。有研究证实卫分证与人固有免疫防御功能有关，气分证与固有免疫过度激活及获得性免疫启动的病理相关，营分证、血分证与获得性免疫、免疫系统严重失衡相关[24]。有研究发现随着中医证候(卫-气-营-血分证)的改变，白细胞有升高的趋势，急性炎症反应加重趋势；在细胞因子方面表现为促炎症因子(肿瘤坏死因子α、白细胞介素-1、白细胞介素-6)升高，而抗炎症因子(白细胞介素-10)降低[25-26]。许多传统中药具有显著的免疫调节和抑制炎性反应的作用，在治疗炎性疾病中具有较大的优势。中草药可调节免疫系统功能与抑制白细胞趋化、移动和活化。有研究证实中药有抗炎免疫活性的药理表现[27-28]。中草药的抗炎功效与抑制炎性细胞因子的产生有关，中草药在通过其他途径发挥抗炎功效的同时，还会影响细胞因子，从而发挥共同抗炎作用。当机体重度感染时，可产生大量的细胞因子如白细胞介素-1β、细胞因子白细胞介素-6、肿瘤坏死因子α等，激活多形核蛋白和内皮细胞等效应细胞，释放氧自由基等，加速花生四烯酸的代谢，导致血栓素、白三烯等炎症介质的释放，从而产生过度的炎症反应[29]。有研究表明早期运用清热解毒方药可减轻炎性递质对血管内皮细胞的损害,预防由血管内皮损伤导致的动脉病变[30]。

中医对川崎病的治疗主要有分型辨证论治、分期辨证论治、专方治疗、中成药治疗等方法，分型辨证治疗目前多以卫气营血辨证法治疗为主[31]。大量临床观察表明，在大剂量丙种球蛋白和阿司匹林联用的基础上，加用中药治疗，可有效减轻川崎病的临床症状，缩短病程，减少冠状动脉扩张和减少动脉瘤的发生[32-33]。有研究表明，清气凉营法可降低白细胞介素-6、肿瘤坏死因子α促炎性细胞因子，从而阻止疾病的进展等[34]。现代药理研究表明，许多清热、解毒、凉血、化瘀类中药具有显著的免疫调节和抑制炎性反应的作用，并减轻炎性介质对血管内皮细胞的损害，预防由血管内皮损伤导致的动脉病变[35]。本研究表明卫气营血辨证法联合常规西药(人免疫球蛋白)治疗川崎病总有效率明显优于单纯使用常规西药治疗，为今后临床治疗川崎病提供了新的方法。

但通过对所选文献进行综合分析，发现目前采用卫气营血辨证法治疗川崎病的临床研究主要存在下列问题：(1)文献Jadad质量评分普遍较低，多数临床研究文献只是提及采用“随机分组”的方法，但并未给出具体分组方法；(2)临床使用的每种药物都有程度不同的不良反应，所用药物是否有临床指导价值，取决于使用这种药物对患者的治疗作用是否大于对身体的伤害程度，所以，监测药物产生的不良反应有很重要的临床价值；(3)基本没有失访者及病例脱落者的记录及分析，也未给予后续的随访，这也会对研究结果的真实性造成影响；(4)目前，临床对使用卫气营血辨证法治疗川崎病的研究较多，但因筛选的研究文献数量及总样本量有限，需加大所选研究文献的数量及总样本量，提高分析结果的可信度和准确度。

对于川崎病应早诊断早治疗，可减少对冠状动脉的损伤。但目前丙种球蛋白无反应发生率逐渐提高，因此探索新疗法为治疗重点，在以后的工作中不断探索，为传统中医卫气营血辨证法治疗川崎病提供现代医学依据，具有重要的理论意义和临床应用前景，值得临床推广应用。