低剂量雌激素对围绝经期综合征女性患者性激素水平、骨代谢、骨密度、子宫内膜厚度的影响

王 伟,尹彩君,韩自儒,柏 婷

围绝经期综合征是45～55 岁中年女性常见困扰疾病之一。随着社会经济的发展，其逐渐表现出年轻化趋势，体内性激素主要是雌激素水平因卵巢功能衰退而突然降低，进而导致的序贯或同时出现的一系列自主神经功能紊乱的一种临床综合征。本研究探讨小剂量雌激素对围绝经期综合征女性患者的性激素水平、骨代谢指标及骨密度、子宫内膜厚度的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料：选取2019年1月-2020年1月就诊的 92例围绝经期综合征女性患者为研究对象，随机分为观察组和对照组，每组46例。观察组患者平均年龄为(52.26±1.52)岁，平均绝经时间为(13.17±3.96)个月；对照组平均年龄为(52.31±1.69)岁，平均绝经时间为(13.21±3.89)个月。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 纳入标准：①符合围绝经期综合征诊断标准[1]；②年龄45～55岁；③有月经量减少、月经周期延长、行经天数增加或减少等月经紊乱情况；④告知治疗可能无效甚至加重病情，以及可能出现的不常见的雌激素不良反应，患者知情同意。

1.3 排除标准： ①合并有其他慢性贫血、糖尿病、高血压、房颤等有血栓倾向的疾病，乳腺疾病等急慢性系统疾病；②患者顾虑多，担心雌激素副反应，不能长期配合，不能按时随访包括电话随访，未按照研究内容进行治疗；③易过敏；④肝肾功能损害；⑤既往有子宫和或卵巢切除术病史；⑥子宫内膜病变者。

1.4 治疗方法

1.4.1 对照组：予以口服醋酸甲羟孕酮片(礼来医药有限公司北京分公司)治疗，4 mg/d,每天1次，顿服。

1.4.2 观察组：以口服醋酸甲羟孕酮片(礼来医药有限公司北京分公司)治疗，4 mg/d,每天1次，顿服。同时口服戊酸雌二醇片(赛诺菲医药保健有限公司北京分公司)治疗，每天1次，每次1片。2组患者均治疗3个月。

1.5 疗效标准：①试验结束后采取Kupperman评分进行评分[2]，评判项目包括燥热、心悸、疲乏、抑郁、头痛、潮热、出汗等一系列多发的常见自主神经功能紊乱症状。得分越高，症状越重；评分越低，症状越轻。②疗效评价标准[2]，即：完全缓解，总分降低≥80%；缓解，总分降低≥50%，但<80%；部分缓解，总分降低≥20%但<50%；无缓解，总分降低<20%。总有效率=(总数-无缓解数)/本组总例数×100%。

1.6 观察指标:患者在治疗前后空腹(禁食水8～10 h)状态下的静脉血2～5 mL，运用化学发光免疫分析法检测体内血清性激素(LH、E2、FSH )水平、骨代谢指标(TP1NP、β-CTX、ALP)的变化，并且采用双能X线吸收法对患者治疗前后双侧股骨及腰椎L1～4的骨密度进行对比。

2 结果

2.1 2组患者Kupperman评分及疗效的比较:观察组完全缓解33例(71.74%)，对照组为23例(50.00%)；观察组缓解5例(10.90%)，对照组为4例(8.69%)；观察组无缓解3例(6.50%)，对照组为13例(28.26%)。观察组整体有效率为93.47%，对照组为71.73%，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前观察组 kupperman评分为(27.84±5.57)分，治疗后为(10.22±2.34)分，治疗后低于治疗前(P<0.05)；对照组治疗前为(27.90±5.51)分，治疗后为(15.27±3.25)分，治疗后低于治疗前(P<0.05)，且观察组患者治疗后评分低于对照组(P<0.05)。

2.2 2组患者治疗前后激素水平的比较:治疗后观察组E2水平比对照组高，差异具有统计学意义(P<0.05)；观察组 LH、FSH 水平比对照组低，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 2组患者体内激素水平的比较

2.3 2组患者骨代谢指标变化的比较:治疗后观察组患者的TP1NP、ALP水平比对照组高，差异具有统计学意义(P<0.05)；观察组治疗后β-CTX 水平比对照组低，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 2组患者治疗前后TPINP、CTX、ALP水平的比较

2.4 2组患者骨密度变化的比较:治疗后观察组骨密度水平比对照组高，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 2组患者骨治疗前后密度水平的比较

2.5 2组患者子宫内膜厚度变化的比较:观察组患者治疗后子宫内膜厚度与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 2组患者治疗前后子宫内膜厚度的比较

3 讨论

主流观点认为围绝经期综合征主要是女性卵巢功能衰退所致，因其分泌雌激素能力减退，引起性激素降低，通过负反馈的内分泌机制逐步导致下丘脑-垂体-性腺轴功能紊乱[3]，并最终引起一系列的临床症状和体征。可见围绝经期综合征对绝经期女性的生活质量、心理健康等都具有严重的影响。国内外学者针对围绝经期综合征的研究主要集中在症状的应对策略上。

目前针对围绝经期的治疗，主要有传统中医药、保守即无为而治、西药即雌激素治疗等。近年来，补充性激素被用于治疗围绝经期综合征，在一定程度上也被认为是对“病因”采取治疗。醋酸甲羟孕酮特征是不具备雌激素活性，并且具有与天然孕激素相似的化学结构；孕酮能够“以假乱真”，在体内充当性腺轴靶器官分泌激素的作用，通过负反馈机制抑制垂体促性腺激素的分泌，抑制卵泡的发育，并促进宫颈黏膜的变化。 戊酸雌二醇是雌激素衍生物，其结构与人体相同，小剂量补充后可以使体内的雌激素含量增高。 与醋酸甲羟孕酮结合使用，可以形成一个人工循环，并维持血液中的人体雌激素水平，缓解焦虑、抑郁、睡眠障碍和情绪不稳等临床症状，已被普遍认为可改善症状[4]。性激素与骨代谢之间存在偶联，这就是性激素水平低下容易引发骨质疏松症，其原因是女性进入围绝经期，雌激素水平显著下降，这将降低人体的成骨能力并相对增加破骨细胞活性，破坏偶联机制的平衡。这种失衡将减少成骨细胞，同时促使骨吸收加速，打破了正常的骨吸收-形成平衡偶联机制，使得骨量一步步减少，并最终导致骨质疏松。此外，由于雌激素、孕激素减少，继发性增强了甲状旁腺激素的敏感性，这会增加血钙水平，增强成骨细胞活性，并能增强骨吸收，从而使围绝经期妇女的骨质疏松症进一步恶化。

本研究观察组患者整体有效率为94.01%，对照组为71.08%高，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后2组患者Kupperman评分均明显降低，观察组比对照组下降更为突出(P<0.05)。研究结果提示，小剂量醋酸甲羟孕酮联合小剂量戊酸雌二醇片比单用小剂量醋酸甲羟孕酮的效果更好，有利于患者病情的恢复。治疗后，观察组E2水平比对照组高(P<0.05)，观察组LH和FSH水平比对照组低。口服醋酸甲羟孕酮联合戊酸雌二醇片剂可以改善体内的雌、孕激素水平，并能促进正常的新陈代谢。观察组骨代谢指标显示ALP、TP1NP升高，β-CTX下降，骨密度增加，与雌激素阻碍骨转换速率、减缓破骨细胞活性、减少破骨细胞的数量，以及减少钙对甲状旁腺刺激的影响和减少骨吸收有关[5]。结果提示上述治疗可有效抑制骨吸收，增加骨密度。理论上，子宫作为雌激素的靶器官，雌激素可使子宫内膜增厚，进而存在一定的内膜病变风险，如内膜癌等，有鉴于此，雌激素的使用在临床上受到了很大影响。此研究未证实雌激素可增加子宫内膜厚度，不排除其使用剂量小以及使用时间短的可能，也有可能这种小剂量本身不会促进内膜增生。