慢性牙周炎与阿尔茨海默氏病关系的研究

马青云

摘要：牙周炎是发生于牙周支持组织的慢性疾病，其不仅可导致牙齿松动脱落，影响口腔健康，还能引发多种疾病，给患者全身带来不良影响。阿尔茨海默氏病是老年人常见病，体现在神经功能的退行性变化，如认知功能障碍、记忆受损等。相较于牙周炎始动因子——菌斑，阿尔茨海默氏病的病因非常复杂，目前仍未完全明确，但有研究指出阿尔茨海默氏病的发生和慢性牙周炎有一定的联系。本文试分析阐述阿尔茨海默氏病和慢性牙周炎之间的相关性。

关键词：慢性牙周炎;阿尔茨海默氏病;相关性;研究进展

阿尔茨海默氏病是一种具有复杂发病机制的神经病变，2018年世界卫生组织颁布了阿尔茨海默氏病的年度报告，指出全球范围内每3 s便会新生一名阿尔茨海默氏病患者，目前各国既有的阿尔茨海默氏病患者已经高达数千万人[1]。近年来，阿尔茨海默氏病的发生被指出与慢性牙周病有关，阿尔茨海默氏病患者大多口腔健康状况一般，患有慢性牙周炎，且慢性牙周炎可能经由多种方式参与了阿尔茨海默氏病的发生、发展[2]。目前，临床研究大多关于老年痴呆和慢性牙周炎之間的关系，而老年痴呆包括路易体痴呆、帕金森症、血管性痴呆、阿尔茨海默氏病等多种类型，单纯关于阿尔茨海默氏病和慢性牙周病之间关系的研究则较少[3]。本文综合既往的研究，尝试探讨单纯阿尔茨海默氏病和慢性牙周病之间的相关性。现报道如下：

1 阿尔茨海默氏病

阿尔茨海默氏病最初是由德国精神科医生阿尔茨海默提出的，阿尔茨海默认为这种可以导致进行性记忆损害、引发全面认知功能减退的临床病理综合征可使患者处于痴呆状态。美国阿尔茨海默氏病及相关疾病协会在20世纪80年代制定了首个明确的诊断标准，并得到了国际公认[4]。在2010年，阿尔茨海默氏病的概念得到扩充，不再仅仅是原本单纯的大脑病理改变和严重痴呆，还将主观认知减退、轻度认知损害、仅有病理改变却无明显症状等也纳入到概念中来，这一扩展性行为使得阿尔茨海默氏病的早期防治时间提前了5～10年[5]。2011年，阿尔茨海默氏病协会对阿尔茨海默氏病诊疗指南进行了修订，将阿尔茨海默氏病分为临床前期、临床期2个分期和Aβ沉积、神经元变性、主观认知减退、轻度认知损害、痴呆5个阶段。其中，在Aβ沉积阶段，患者仅发生Aβ沉积，神经元尚没有变性;在神经元变性阶段，患者发生Aβ沉积，其神经纤维形成缠结，神经元也发生变性，但没有出现主观症状;在主观认知减退阶段，患者不仅发生Aβ沉积、神经纤维缠结、神经元变性，也出现了主观认知减退，当此时患者尚未发生客观认知损害;在客观认知损害阶段，患者发生了Aβ沉积、神经纤维缠结、神经元变性、主观认知减退、客观认知损害，但社会功能及日常生活能力仍然可以保持正常，且总体认知功能也是正常的;在痴呆阶段，患者发生了生物学改变，认知损害严重，无论是社会功能还是日常生活能力都严重降低，总体认知功能也全面受损[6]。

2 慢性牙周炎

诸如牙骨质、牙槽骨、牙周膜、牙龈等均属于牙周支持组织，若是因为感染性因素使牙周支持组织遭到破坏，便可称之为慢性牙周炎。慢性牙周炎属于慢性非特异性疾病，其始动因子是牙菌斑，而牙菌斑的形成主要是细菌及细菌释放的毒性产物，在形成牙菌斑的过程中，致病菌会在局部引发炎症，同时也会对机体的炎性介质平衡造成破坏。换言之，慢性牙周炎不仅会引发局部疾病，还有可能引发全身性疾病，而阿尔茨海默氏病正是由慢性牙周炎引发的多种疾病之一。

通过Cox回归分析可以发现，慢性牙周病患者发生阿尔茨海默氏病的风险要高于健康人群，且慢性牙周病可加重阿尔茨海默氏病患者的认知障碍程度[7]。实际上，阿尔茨海默氏病也与慢性牙周炎存在一定的联系，即阿尔茨海默氏病可导致患者出现认知功能障碍，令其日常生活能力逐渐丧失，患者无法进行正常的口腔清理操作和慢性牙周病治疗，口腔健康状况不佳，促进牙菌斑的进一步形成，最终形成恶性循环。

3 慢性牙周炎和阿尔茨海默氏病发生、发展之间的关系

3.1 致病菌入侵中枢神经系统

导致慢性牙周病发生的原因是牙菌斑，牙菌斑的形成源于致病菌释放的毒性物质，慢性牙周病患者的牙周组织遭到破坏，致病菌及其产物便有可能经由牙周组织中的血管和神经进入到脑组织中，使中枢神经系统发生炎症。在致病菌及其产物的刺激下，患者机体免疫机制会被激活，引发免疫反应，释放细胞因子。细胞因子会介导胶质细胞和神经元之间的交互作用，使炎性因子和胶质细胞互相激活，导致Aβ沉积，使神经元变性。由于慢性牙周病的炎症反应是持续的，故炎性因子的产生也是持续的，机体不断产生大量的B细胞、T细胞、单核巨噬细胞、中性粒细胞，以上免疫反应将会不断产生，胶质细胞和神经元的相互作用也会持续进行，Aβ沉积不断发生，最终形成恶性循环，令患者病情不断加重[8]。

导致慢性牙周病的致病菌有许多，其中的伴放线聚集杆菌、牙龈卟啉单胞菌、齿垢密螺旋体等对人体组织有着较高的侵袭性，这些致病菌可以规避细胞外部防御系统，在机体组织中大量繁殖。随着这些致病菌不断的繁殖，患者机体将处于持续性的炎症感染状态，神经元损伤便会不断进行，最终引发认知功能障碍。

此外，单纯疱疹病毒、巨细胞病毒也参与了阿尔茨海默氏病的发病，其与患者认知功能的降低有着密切联系。单纯疱疹病毒、巨细胞病毒均属于嗜神经病毒，二者可以侵袭中枢神经组织，使大脑丢失神经元[9]。目前，临床已经从阿尔茨海默氏病患者感染组织中提取出单纯疱疹病毒、巨细胞病毒，且阿尔茨海默氏病患者的单纯疱疹病毒载量较高，也可以证明单纯疱疹病毒和阿尔茨海默氏病之间的联系。

3.2 慢性牙周炎患者致炎性介质跨膜迁移血脑屏障时引发神经元损伤

慢性牙周炎患者血液中的炎性因子会因慢性炎症刺激而不断升高，炎性细胞产生的细胞因子属于小分子蛋白，可以在纳米程度上发挥调节细胞生长、维持细胞存活、促进细胞分化的作用，起到炎症作用。若是慢性牙周病患者未经治疗，所产生的细胞因子浓度较低，也有可能穿过血脑屏障，给小胶质细胞带来影响。

C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α、白介素-1、白介素-6等促炎性介质可以作为阿尔茨海默氏症和慢性牙周病之间的桥梁，原因是以上促炎性介质能够穿透血脑屏障，激活脑组织中的小胶质细胞，导致Aβ磷酸化，使神经元受损，导致认知功能降低。在这些促炎性介质中，由单核细胞释放出来的白介素-1、肿瘤坏死因子-α被证实可以增加阿尔茨海默氏症的发生风险;阿尔茨海默氏症患者的尸体解剖结果显示，其老年斑块中的神经元蛋白和细胞外淀粉样沉积中均可发现C反应蛋白。因此，可以得出结论，慢性牙周病致病菌可导致慢性炎症，炎症介质可引发神经病理学变化，导致阿尔茨海默氏症的发生和发展[10]。

3.3 牙周炎可提高阿尔茨海默氏相关神经丝蛋白的阳性率及平均值

通过对115名、年龄50～70岁的中老年疗养人群开展牙周检查及尿液中阿尔茨海默氏相关神经丝蛋白（AD7C-NTP） 检测（AD7C-NTP参考值为0～1.5，AD7C-NTP >1.5为阳性） ，可以发现59例口腔检查未见异常者（对照组） AD7C-NTP（阳性） 者4例，阳性率为6.8 %，AD7C-NTP平均值0.74;而56例伴有牙周炎者AD7C-NTP（阳性） 者6例，阳性率为10.7 %，AD7C-NTP平均值0.97。

通过对比两组的阳性率和平均值可以发现，伴有牙周炎的患者均高于口腔检查未见异常者。可见牙周炎的存在可提高AD7C-NTP阳性率，进而推动老年性痴呆症的病情。

4 慢性牙周炎和阿尔茨海默氏病治疗之间的关系

4.1 慢性牙周病的治疗

革兰氏阴性厌氧菌是组成牙菌斑生物膜最重要的部分，这些致病菌可以刺激细胞壁，引发免疫反应与神经炎症，若能破坏牙菌斑生物膜的形成，便可以对致病菌引起的免疫反应与神经炎症实现有效控制，从而预防阿尔茨海默氏病，控制阿尔茨海默氏病的发展。治疗慢性牙周病的方向主要有2个，其一是家庭护理，其二是定期进行牙周的基础治疗。此外，临床可以将使用含氟牙膏、使用氯己定漱口水来作为机械治疗的辅助手段，以此来遏制慢性牙周炎的继续发展。通过以上措施，可以降低外周血中白介素-1、白介素-6等炎性因子水平，从而对阿尔茨海默氏病的病情控制产生积极影响[11]。

4.2 采取全身性或局部的抗炎治疗

通过全身性或局部的抗炎治疗，可以减少淀粉样蛋白斑块的载量，降低白介素-1等炎性介质的水平，遏制淀粉样蛋白斑块的沉积，减轻神经炎症。当然，这种措施在阿尔茨海默氏病早期可以取得更加显著的效果。通过全身性或局部的抗炎治疗，可以提高黏膜的防御能力，避免致病菌穿过血脑屏障，侵袭脑组织[12]。现阶段，用于全身或局部治疗慢性牙周病的药物有：（1） 咪唑衍生物，主要包括甲硝唑和替硝唑;（2）四环素族药物，主要包括米诺环素;（3） 大环内酯类抗生素，主要包括螺旋霉素;（4） 非甾体抗炎药，主要包括布洛芬、阿司匹林。

5 结束语

虽然慢性牙周病是否可以导致阿尔茨海默氏病目前仍无法完全明确，但许多研究都可以证实慢性牙周病可导致认知能力下降。针对目前仍无特效药物可以治愈阿尔茨海默氏病的情况，人们可以尝试通过治疗慢性牙周病来实现对阿尔茨海默氏病的间接预防和病情控制。本文分析了慢性牙周病和阿尔茨海默氏病发病和治疗之间的相关性，旨在指明通过治疗慢性牙周病来防治阿尔茨海默氏病的方向，为阿尔茨海默氏病提供新的方向。

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