密骨颗粒联合阿仑膦酸钠维D3片治疗老年性骨质疏松症的多中心临床研究

童正一 王国栋 许金海 叶洁 闵鸿祥 夏烨 沈琪幸 梅一南 方娅贝 王生宝 范春兰 王轶 董毅 王拥军,2 莫文,2* 施杞,2

1. 上海中医药大学附属龙华医院, 上海 200032

2. 上海中医药大学脊柱病研究所, 上海 200032

3. 上海市青浦区中医医院, 上海 201700

4. 上海市静安区彭浦新村街道社区卫生服务中心, 上海 200040

5. 上海市浦东新区上钢社区卫生服务中心, 上海 201315

6. 上海市浦东新区南码头社区卫生服务中心, 上海 201204

7. 上海市浦东新区洋泾社区卫生服务中心, 上海 200135

8. 上海市宝山区大场社区卫生服务中心, 上海 201900

骨质疏松症(osteoporosis，OP)是一种以全身骨量减少、骨显微结构破坏为特征，伴有骨脆性增加，易发生病理性骨折的慢性全身骨代谢疾病[1]。2018年中国骨质疏松症流行病学调查显示[2]，50岁以上的中国女性骨质疏松患病率为32.1%，65岁以上的中国女性骨质疏松患病率为51.6%。随着我国人口老龄化程度的日益加重，对于骨质疏松症的防治工作显得尤为重要。密骨颗粒是上海中医药大学终身教授施杞治疗骨质疏松症的临床验方，前期研究证实具有防治骨质疏松症的作用。为评价密骨颗粒联合阿仑膦酸钠维D3片治疗老年性骨质疏松症的有效性和安全性，本研究团队于2015年12月至2018年1月对184例老年性骨质疏松症患者进行了临床研究, 现报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料

1.1.1诊断标准：参考中国老年学学会骨质疏松委员会制订的骨质疏松症诊断标准[1]，通过双能X线吸收检测法测量受试者腰椎L2～4及髋部，骨密度T值≤-2.5或-2.5

1.1.2纳入与排除标准：①纳入标准：确诊为患有骨质疏松症；年龄≥60岁、≤70岁；过去3个月内没有接受过任何抗骨质疏松症药物治疗；可以遵循医嘱并按时服用药物；自愿签署知情同意书，并愿意接受随访。②排除标准：患有继发性骨质疏松症，患有严重心脑血管、恶性肿瘤、造血系统等内科疾病；近3个月内采用抗骨质疏松症药物治疗；合并新鲜骨折、结核、肿瘤的患者；肝肾功能存在异常、对研究药物过敏者、老年性痴呆症患者。

1.1.3研究对象：研究对象来源于上海市6家医疗卫生机构。2016年4月-7月，通过上海金域医学检验有限公司提供的车载骨密度仪在基层医疗进行骨质疏松症的筛查，筛查人群625例；其中符合本纳入标准的骨质疏松症患者184例。该方案通过了上海中医药大学附属龙华医院伦理委员会审查(2015LCSY41)，中国临床试验注册号：ChiCTR-IOR-16009391。

1.2 方法

1.2.1分组方法：本研究采用实用性随机对照临床研究方法，采用随机数字表法[3]，将彭浦新村、南码、上钢3家社区卫生服务中心入选的109例患者作为试验组；将洋泾、大场2家社区卫生服务中心和上海市青浦区中医医院入选的75例患者作为对照组。

1.2.2治疗方法：试验组：给予密骨颗粒(黄芪15 g，淫羊藿12 g，丹参9 g，牛膝9 g，旱莲草12 g，青风藤9 g，补骨脂12 g，制成免煎颗粒)，每日两次，每次一包，温水冲服，服用周期为12个月。同时给予阿仑膦酸钠维D3片(福美加，默沙东公司生产，进口药品注册证号 H20130840，批准文号国药准字J20140022)，每片含阿仑膦酸钠70 mg、维生素D3 2 800 IU，每周一次，每次一片，服用周期为12个月。对照组：仅给予阿仑膦酸钠维D3片，每周一次，每次一片，服用周期为12个月。

1.2.3观察指标及方法：检测指标：受试者腰部和髋部骨密度(BMD)；骨代谢指标：25-羟基维生素D(25OHD)、甲状旁腺素(PTH)、骨钙素(BGP)、总I型胶原氨基端延长肽(PINP)、β-胶原特殊序列(β-CTX)、碱性磷酸酶(ALP)；以上指标在治疗前、治疗后6、12个月各检查一次。VAS、SF-36评分：治疗前、治疗后3、6、9、12个月各随访一次。安全性指标：肝功能、肾功能、血常规，在治疗前、治疗后6、12个月时各检查一次。以上检查由上海金域医学检验公司完成。

1.3 统计学方法

2 结果

两组共纳入符合标准的骨质疏松症患者184例，其中试验组109例，对照组75例；在第3个月随访时，试验组脱落6例，对照组脱落4例，第6、9、12个月随访时两组患者均无病例脱落。最后完成研究的病例为对照组103例，对照组为71例。

2.1 两组患者基线资料比较

两组患者的性别、年龄、体质量指数(body mass index, BMI)、腰部和髋部BMD、腰背部疼痛VAS评分、SF-36生活质量评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 受试者基线资料特征

2.2 两组治疗前后骨密度比较

试验组腰椎BMD在治疗6、12个月后，与治疗前比较，分别提升了1.37%和3.70%，治疗12个月后较治疗6个月提升了2.30%；对照组腰椎BMD在治疗6、12个月后，与治疗前比较，均为提升4.18%，治疗12个月后较治疗6个月后骨密度无明显提升；两组治疗前后组内比较以及治疗6、12个月后组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

试验组髋部BMD在治疗6、12个月后，与治疗前比较，分别提升了5.16%和0.89%，治疗12个月后较治疗6个月后下降了5.76%，治疗前后比较差异无统计学意义(P>0.05)；对照组髋部BMD治疗6个月后较治疗前提升1.68%，与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗12个月后髋部BMD较治疗前降低17.02%，治疗后12个月较治疗后6个月下降了18.4%，与治疗前和治疗后6个月比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。试验组髋部BMD在治疗后6、12个月时均优于对照组，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后腰椎、髋部骨密度比较

2.3 两组治疗前后骨代谢指标比较

25(OH)D方面，试验组在治疗后6、12个月与治疗前比较分别下降3.18%和11.83%，治疗后12个月较治疗后6个月下降8.93%；对照组在治疗后6、12个月与治疗前比较分别上升5.73%和下降9.29%；治疗后12个月较治疗后6个月下降14.21%，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，同时可见两组25(OH)D均呈现下降趋势，且治疗后12个月与治疗后6个月下降的比例幅度要高于治疗后6个月与治疗前下降的比例。

PTH方面，试验组在在治疗后6、12个月与治疗前比较分别上升45.45%和44.29%，治疗后12个月较治疗后6个月无明显变化；对照组在治疗后6、12个月，与治疗前比较分别上升83.21%和72.03%，治疗后12个月较治疗后6个月下降6.11%；对照组在治疗后6、12个月与治疗前比较，上升的比例明显高于试验组，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。

骨吸收标志物β-CTX方面，试验组在治疗6、12个月后，与治疗前比较分别下降38.71%和32.25%，治疗后12个月较治疗后6个月上升了26.32%；对照组在治疗6、12个月后，与治疗前比较分别下降44.0%和20.0%，治疗12个月后较治疗6个月后上升了42.86%；对照组在治疗6个月时下降程度高于试验组，在治疗12个月时下降程度低于试验组，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。

骨形成标志物PINP方面，试验组在治疗后6、12个月，与治疗前比较分别下降45.52%和36.70%，治疗后12个月较治疗后6个月上升了16.18%；对照组在治疗后6、12个月，与治疗前比较分别下降63.87%和58.95%，治疗后12个月较治疗后6个月上升了13.61%；试验组在治疗后6、12个月的下降比例均明显低于对照组，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。

BGP方面，试验组在治疗后6、12个月，与治疗前比较分别下降14.27%和22.82%，治疗后12个月较治疗后6个月下降了9.96%；对照组在治疗后6、12个月，与治疗前比较分别下降21.47%和27.24%，治疗后12个月较治疗后6个月下降了7.36%；试验组在治疗后6、12个月的下降比例均明显低于对照组，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。

ALP方面，试验组在治疗后6、12个月，与治疗前比较分别下降22.68%和20.43%，治疗后12个月较治疗后6个月上升了2.90%；对照组在治疗后6、12个月，与治疗前比较分别下降20.43%和25.97%，治疗后12个月较治疗后6个月下降了3.22%；试验组在治疗后12个月的下降比例均明显低于对照组，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后骨转换标志物比较

2.4 两组治疗前后VAS评分比较

两组患者腰背部疼痛VAS评分在治疗后3个月与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者治疗后6、9、12个月与治疗前比较，腰背部疼痛VAS评分均呈下降趋势(P<0.05)，但两组患者不同随访时间点组间VAS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗前后VAS评分比较[Median(Q1～Q3)]

2.5 两组治疗前后SF-36评分比较

SF-36生活质量躯体功能PCS评分方面，试验组患者在治疗后6、9、12个月与治疗前比较，呈上升趋势(P<0.05)，对照组患者治疗后3、6个月与治疗前比较，无明显改善(P>0.05)，治疗后6、12个月与治疗前比较，评分有所增高(P<0.05)。试验组在治疗后6、9、12个月的PCS改变量高于对照组(P<0.05)，见表5。

表5 两组治疗前后SF-36评分生理功能PCS评分比较[Median(Q1～Q3)]

两组患者SF-36心理功能MCS评分在治疗后3、6个月与治疗前比较，均无明显改善(P>0.05)；治疗后9、12个月与治疗前比较均明显提高(P<0.05)。试验组在治疗9、12个月后高于对照组(P<0.05)，见表6。

表6 两组治疗前后SF-36评分心理功能MCS评分比较[Median(Q1～Q3)]

2.6 安全性评价

试验组和对照组分别有10例和6例患者服用阿仑膦酸钠维D3片后出现胃部不适，反酸烧心感不适。其中试验组有3例、对照组有2例因不能坚持服药，于3个月后退出临床试验。试验组有5例、对照组有7例在6个月时ALT水平增高，但均未高于1.5倍，都排除与本次服药相关，两组患者均未见肾功能、血常规异常。试验组和对照组未出现严重不良事件。

3 讨论

骨质疏松症归属于中医“骨痿”“骨痹”的范畴。现代研究[4]表明，骨量随年龄变化的规律与中医学“肾主骨”理论相符合。密骨颗粒是名中医施杞教授协定方[5-6]，研究[7-8]显示该方能够促进成骨细胞分化，抑制破骨细胞的活性，起到防治骨质疏松症的作用[9]。阿仑膦酸钠是常见的抗骨质疏松症药[10]，但不同人群使用该药的敏感性不一致，长期服药还可导致胃肠道不适、非典型性骨折等副作用。中草药治疗骨质疏松症具有悠久的历史，其作用机制有调节内分泌系统、改变细胞生物学状态、调节分子水平信号通路等[11]，具有毒副作用小、适合长期服用等优势，有报道[12]显示联合抗骨质疏松药还能产生增效降毒的作用。

3.1 对骨密度的影响

本研究结果显示联合用药对髋部BMD的保持要优于单独使用西药，而腰椎BMD的变化差异不明显。方芳等[13]报道骨质疏松症患者服用仙灵骨葆联合阿仑膦酸钠6个月，对腰椎BMD和骨代谢的改善要优于单独服用阿仑膦酸钠。徐宏等[14]报道骨质疏松症患者服用强骨胶囊联合阿仑膦酸钠6个月，对腰椎和髋部BMD及疼痛症状的改善均要优于单纯服用阿仑膦酸钠。两组腰椎BMD的变化差异不明显，可能与骨质增生、腹主动脉钙化会掩盖骨量的丢失有关，髋部BMD能更好的评价老年人骨量的变化。本团队前期动物实验[8-9]显示密骨颗粒可以明显提高骨量，与本研究的结果存在差异，这可能与药物干预时机不同有关。纳入本研究的女性受试者平均绝经时间为14.3年，处于骨代谢低转换期，而前期动物实验中的去卵巢骨质疏松症动物模型处于骨代谢高转换期。这也提示了在绝经后早期开展中药联合阿仑膦酸钠维D3片的干预，可能会取得更好的效果。

3.2 对骨转换标志物的影响

两组患者骨吸收标志物β-CTX呈现下降趋势，其中前6个月下明显降，6个月～12个月之间有所回升，而对照组回升更加明显，试验组下降幅度更大。两组患者骨形成标志物PINP也呈现下降趋势，对照组下降幅度更大。试验组BGP、ALP的下降比例均要小于对照组。由此可见，针对6个月后药效减弱的情况，联合用药具有一定的叠加效应，抑制骨吸收的作用得到加强，同时拮抗阿仑膦酸钠维D3片对骨形成的抑制作用，促进骨形成。这能够解释两组患者髋部骨密度在6个月时上升，而在12个月时试验组髋部骨密度得到保持，对照组髋部骨密度明显下降的现象。两组患者的25(OH)D水平均呈现下降趋势，从而继发PTH增高，但对照组上升比例明显高于试验组，说明联合用药可能抑制了PTH分泌，抑制骨吸收，也能解释了试验组12个月时髋部骨密度优于对照组的原因。

3.3 对临床症状的影响

两组患者在服药疼痛评分方面均下降，而治疗组在躯体功能和心理健康方面要优于对照组。疼痛是骨质疏松症的主要的临床症状之一，由于骨量难以通过短期的治疗得到扭转[15]，改善患者的临床症状和生活质量是短期内抗骨质疏松治疗的重要目的。一项针对99种不同中药治疗骨质疏松症的系统评价[16]显示，中药可明显改善患者的临床症状和生活质量；安一方等[17]开展的仙灵骨葆胶囊结合常规措施治疗绝经后骨质疏松症的系统评价研究，显示对疼痛的改善明显优于单纯常规措施，中西药联合使用具有增效作用；周德建等[18]开展的一项中药联合西药治疗原发性骨质疏松症的Meta分析中，显示中西药联合使用后骨密度的改善优于西药组。密骨颗粒方具有益气化瘀补肾、通络止痛、强筋壮骨的功效，对于改善骨质疏松症引起的疼痛症状和提高生活质量具有积极的作用。

综上所述，密骨颗粒联合阿仑膦酸钠维D3片治疗骨质疏松症，可在一定程度上提升腰部骨密度，更好的保持髋部骨密度，降低骨量流失，具有增效作用，中西联合用药还能够更好的降低疼痛症状，提高生活质量。本研究中两组患者的腰椎和髋部骨密度均无显著提升，分析可能与纳入人群的年龄和服药周期相关，联合用药可能对绝经后骨质疏松症疗效更佳；本研究还发现治疗半年后存在药效减退现象，因此联合用药的疗程、剂量和序贯治疗方案还有待进一步的深入研究。