抗菌药物使用频度与铜绿假单胞菌耐药性的相关性

高 云，王 洁，丁红梓，严 虹，雷莉莉

(1.南京医科大学附属脑科医院药学部，南京 210029；2.南京医科大学附属脑科医院检验科，南京 210029；3.南京医科大学附属脑科医院院感科，南京 210029)

WHO资料显示，我国使用广谱抗菌药物和联合应用抗菌药物的患者占58%[1]，其中抗菌药物使用频度(DDDs)为影响细菌耐药性的关键因素[2]，多项报道结果显示，细菌耐药性具有地域特点，不同地区、不同医院抗菌药物的耐药性有差异[3-4]。病房数据资料显示，内科系统整体耐药性(68.9%)显著高于外科系统整体耐药性[5]。目前已有大量研究对抗菌药物耐药性与其DDDs进行相关性分析，一部分研究发现某种病菌下，耐药性与其抗菌药物DDDs增加相关性不一致[6-7]。已有研究证实，DDDs的降低并不能大幅度地降低细菌耐药性[8]，揭示耐药性上升是由多种因素共同作用导致的，其相关性机制不仅要考虑耐药性和DDDs的相关性，还应进一步深入研究。本研究对南京医科大学附属脑科医院(以下简称我院)2017～2019年所有住院患者的抗菌药物DDDs、细菌药敏试验结果、细菌耐药性检测结果进行回顾性分析，引入药学干预与抗菌药物动态管理动态评价分析铜绿假单胞菌药物敏感性、耐药性以及与抗菌药物DDDs的相关性，以期完善药敏试验的检测品种范围与耐药菌种的监测，进而保证临床抗菌药物应用的合理有效，降低患者药物限定日费用(DDDc)。

1 资料与方法

1.1抗菌药物使用数据收集 从医院HIS系统获取2017年1月～2019年12月住院患者抗菌药物的使用情况，Excel软件统计其名称、规格、单价和DDDs，采用WHO推荐的限定日剂量(DDD)计算DDDs，DDDs=抗菌药物年消耗量÷该药物DDD值;DDDc=抗菌药物销售总金额÷该药物DDDs值。由我院检验科提供细菌药敏试验数据，由我院院感科提供的药敏报告确定细菌耐药性。所统计的抗菌药物包括氨曲南、阿米卡星、马斯平、哌拉西林他唑巴坦、头孢他啶、亚胺培南和左氧氟沙星7种药物。

1.2预试验结果 通过对我院2017年数据分析发现，我院常用抗菌药物DDDs与细菌耐药性存在相关性，且存在正相关和负相关。例如，铜绿假单胞菌对亚胺培南西司他丁的耐药性与亚胺培南西司他丁的DDDs趋势一致，而头孢哌酮舒巴坦则在部分时段存在着相反趋势；肺炎克雷伯菌对阿米卡星的耐药性与亚胺培南西司他丁的DDDs趋势一致，头孢他啶则呈负相关；铜绿假单胞菌对头孢哌酮舒巴坦的耐药性从20%下降到6.7%，DDDs从530.50上升到596.00，其DDDc为318.8元，处于中档水平，提示头孢哌酮舒巴坦对铜绿假单胞菌感染可优先考虑。

1.3方法 以2017～2018年抗菌药物DDDs值、细菌药敏试验结果、细菌耐药性检测结果作为对照值，以2019年对应数据作为研究值，探索铜绿假单胞菌的药物敏感性、耐药性与抗菌药物DDDs的相关性以及不同药物与细菌耐药性、药物敏感性的相关性；通过聚类分析、归因分析等研究抗菌药物应用中的危险因素与主要需要控制的因素，引入药学干预与抗菌药物动态管理，进行动态评价分析。

1.4统计学方法 采用SPSS 21.0统计软件对本研究数据进行分析，针对不同样本及不同比较模式选择F检验、χ2检验、相关性分析、偏相关性分析及归因分析等，以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.12017～2018年抗菌药物使用情况 2017～2018年抗菌药物DDDs以左氧氟沙星最高(3 867.68)，哌拉西林他唑巴坦(3 162.25)次之，见表1。

表1 2017年～2018年抗菌药物的DDDs情况

2.22017～2018年铜绿假单胞菌对抗菌药物耐药性比较 铜绿假单胞菌对亚胺培南的耐药性最高，随后依次为氨曲南、马斯平，其中以阿米卡星(左氧氟沙星数据残缺排除)的耐药性最低。见表2。

表2 2017～2018年铜绿假单胞菌对抗菌药物的耐药性比较

2.32019年抗菌药物使用情况 2019年抗菌药物DDDs以哌拉西林他唑巴坦最高(2 576.00)，左氧氟沙星(2 469.20)次之，头孢他啶第3(762.33)，剩余从高到低依次为亚胺培南、阿米卡星、马斯平、(氨曲南数据残缺排除)，见表3。

表3 2019年抗菌药物的DDDs情况

2.42019年铜绿假单胞菌对抗菌药物的耐药性比较 铜绿假单胞菌对左氧氟沙星的耐药性最高，其次为亚胺培南，氨曲南和头孢他啶数据残缺排除，其中以阿米卡星的耐药性最低。见表4。

表4 2019年铜绿假单胞菌对抗菌药物的耐药性比较

2.5用药情况与耐药性的关系 2017～2018年，铜绿假单胞菌对左氧氟沙星、阿米卡星的耐药性与左氧氟沙星、阿米卡星的用量呈正相关(P>0.05)；铜绿假单胞菌对哌拉西林他唑巴坦的耐药性与哌拉西林他唑巴坦的用量呈负相关(P>0.05)；2019年，铜绿假单胞菌对阿米卡星、哌拉西林他唑巴坦、左氧氟沙星的耐药性与阿米卡星、哌拉西林他唑巴坦、左氧氟沙星的用量呈正相关(P>0.05)；铜绿假单胞菌对马斯平、亚胺培南的耐药性与马斯平、亚胺培南的用量呈负相关(P>0.05)，见表5。

表5 用药情况与耐药性的关系

3 讨论

耐药性是指在治疗用药时产生的一种抵抗药物治疗的不利特性，耐药菌株的逐渐增多和耐药性逐渐增强导致多重耐药菌株出现，严重威胁患者的生命安全。据统计，我国每年有8万多人直接或间接死于滥用抗菌药物[9]。耐药性产生与DDDs存在一定关系，特别是内科住院病房病原菌分布较广泛、种类较多，治愈难度系数大。Egli A等[10]研究显示，细菌对抗菌药物耐药性与该药使用目的(预防用药)、DDDs值呈显著正相关。最新研究发现，耐药性为致病菌、抗菌药物、药敏结果等共同作用[11]。李芳等[12]研究表明，鲍曼不动杆菌对哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦及亚胺培南的耐药性明显上升，与哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦的DDDs相关性不一致，与亚胺培南的DDDs增加一致。言慧洁[13]指出，内科住院病房1～6月份左氧氟沙星DDDs最高，而7～12月份显著降低，分析原因与其产生高耐药性有关。本文认为深入探讨铜绿假单胞菌药物敏感性、耐药性与抗菌药物DDDs相关性对抗菌药物规范使用具有重要意义。

胸肺部感染在医院感染和社区感染中均居首位，是感染监测重点项目[14-15]。而现有文献资料数据均是基于某地区或某医院大样本量分析，针对呼吸科抗菌药物DDDs与耐药性相关性分析未见报道，本研究选择分析我院所有胸疾病住院患者抗菌药物DDDs和耐药性具有创新性。呼吸道感染病原菌以革兰阴性杆菌为主(69.8%)，位列前5位的依次为铜绿假单胞菌(14.5%)、肺炎克雷伯菌(13.8%)、不动杆菌属(10.7%)、金黄色葡萄球菌(10.7%)和真菌(9.4%)[16]；张玉龙等[17]研究显示，位居第1的呼吸道感染病原菌为肺炎克雷伯菌，但其研究样本中未排除儿童。根据预试验结果，本文选择铜绿假单胞菌作为目标菌种，分别对2017～2018年和2019年铜绿假单胞菌的耐药性、抗菌药物使用情况进行差异性分析。对致病菌进一步用药情况和药敏试验分析可知，2017～2018年左氧氟沙星使用率最高，且说明其在内科抗感染治疗中的作用主要与呼吸系统疾病中革兰阴性杆菌感染占比最高有关。左氧氟沙星为喹诺酮类药物，具有广谱抗菌作用，抗菌作用强，对多数革兰阴性菌有较强抗菌活性[18]。病房2017～2018年和2019年左氧氟沙星、阿米卡星、哌拉西林他唑巴坦等抗菌药物的使用均较多，具体数值无显著差异。2019年铜绿假单胞菌对亚胺培南耐药性较2017～2018年显著降低，与其一致的是同期细菌呈高耐药性抗菌药物临床用药频度也较大，耐药性增高与抗菌药物DDDs增加有关。2017～2018年铜绿假单胞菌对亚胺培南的耐药性最高，随后依次为氨曲南、马斯平，其中以左氧氟沙星耐药性最低；2019年铜绿假单胞菌对左氧氟沙星耐药性最高，随后依次为亚胺培南、马斯平，其中以哌拉西林他唑巴坦、阿米卡星耐药性较低。各年份有差异，说明氨曲南、哌拉西林他唑巴坦对铜绿假单胞菌敏感性高，而其他各抗菌药物对铜绿假单胞菌敏感性较低，存在严重交叉耐药现象。根据相关性分析结果可知，铜绿假单胞菌对哌拉西林他唑巴坦耐药性与DDDs增加不一致，而左氧氟沙星DDDs增加与耐药性呈显著正相关。因酚型基团属于抗铜绿假单胞菌基团，而哌拉西林他唑巴坦具有此基团，故对铜绿假单胞菌有较强的抗菌作用。早在既往研究中已指出，左氧氟沙星DDDs增加与其耐药性呈显著相关[19]，提示当一种习惯使用的抗菌药物使用较长时间后可产生较高耐药性，可考虑在一段时间内停用该种药物。

综上所述，通过药敏试验确定我院用药耐药性较高且与用量呈正比的为左氧氟沙星，而哌拉西林他唑巴坦随着用量增加耐药性降低；通过改变药物配伍满足不同需求，可方便调整剂量，降低其耐药性及提高抗菌药物治疗效果。