新活素联合托拉塞米治疗难治性心衰的疗效观察

叶帆，张意仲，周菲，刘千萍（武警浙江总队医院内二科，浙江 杭州 310000）

难治性心衰又称为顽固性心衰或终末期心衰，是指经过各种常规抗心衰治疗（利尿、血管扩张剂、正性肌力药物）后病情仍不见好转，甚至还有进展的心力衰竭，是各种心脏疾病发展至终末期的结果，往往会导致血流动力学不稳定，严重影响患者的日常生活，甚至危及生命［1］。新活素作为一种通过重组DNA技术用大肠杆菌生产的人脑利钠肽，与内源性脑利钠肽有相同的作用，是新一类具有血管扩张特性的药物，能很好地降低心脏前后负荷［2］。 托拉塞米是强效髓袢利尿剂，起效快，常用于抗心衰治疗，本研究旨在探讨新活素联合托拉塞米在治疗难治性心衰中的疗效和安全性。 报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取 2016 年 1 月～2020 年 7 月我院内科收治住院的难治性心力衰竭患者56 例，按照随机数字法分为对照组和观察组各28 例。观察组中男 18 例、女 10 例；平均年龄 66.5±13.0 岁；病因：扩心病3 例、风湿性心脏病20 例、酒精性心肌病2 例、缺血性心肌病3 例。 对照组中男16 例、女12 例；平均年龄 68.7±13.9 岁；病因：扩心病 3 例、风湿性心脏病18 例、酒精性心肌病1 例、缺血性心肌病6 例。两组患者性别、年龄、原发病等一般资料比较，无显著差异(P＞0.05)，具有可比性。 本达人经医院伦理委员会批准。

1.2 诊断标准 （1）所选研究对象通过病史采集、超声心动图、血液生化检查，全部确诊为难治性心衰，且符合《中国心力衰竭临床诊疗指南》［1］中关于心衰诊断标准中的相关内容，处于难治性心衰终末期阶段；（2）患者存在结构性进行性心脏病，尽管接受内科对症治疗，休息时患者依旧存在症状，但无需行特殊处理；（3）心功能分级（NYHA）Ⅲ～Ⅳ级；（4）LVEF（左室射血分数）低于40%，临床表现为全身水肿、咳嗽、呼吸困难、纳差、夜间无法平卧、腹胀、颈静脉怒张以及肝脏肿大等。

1.3 纳入与排除标准 纳入标准：符合诊断标准的病例，予以常规抗心衰治疗［3］，包括吸氧、卧床休息、低盐饮食、强心（洋地黄制剂及儿茶酚胺类药物）、利尿、抗感染、治疗原发病等措施后症状未见改善甚至仍有加重的患者。排除标准：（1）心源性休克、急性心肌梗死、血容量不足与禁用血管扩张剂者；（2）严重主动脉瓣狭窄、肥厚型心肌病；（3）舒张压低于60mmHg或（和）收缩压低于 100mmHg；（4）严重肝肾功能不全、缩窄性心包炎与限制型心肌病；（5）临床资料不完整，过敏者；（6）伴有全身系统疾病（例如免疫疾病、外伤、血液疾病和肿瘤等）；（7）伴有严重感染与恶性心律失常者；（8）治疗依从性差。脱落者：出现严重不良事件、特殊生理变化或者并发症不适合继续参与试验以及自行退出者。

1.4 治疗方法 对照组予托拉塞米（生产厂家：南京优科制药有限公司；批准文号：国药准字H20040847），20mg/（次·d）静推，并给与强心、扩冠脉等常规抗心衰治疗；观察组在对照组抗心衰治疗基础上予新活素（生产厂家：成都诺迪康生物制药有限公司；批准文号：国药准字S20050033）首先以1.5μg/kg 负荷量静推后，以0.0075μg（kg/min）的速度微泵维持，所有患者疗程为72h，治疗72h 后对比治疗前相关临床指标评估疗效。

1.5 临床观察指标 （1）记录治疗前后患者的临床症状(气促、咳嗽)、体征(血压、肺部啰音、心率、水肿、尿量)观察疗效。 （2）所有患者于治疗前及治疗72h后行超声心电图检测，测定左室舒张末内径(LVDd)、左心室射血分数 (LVEF)， 检测N 末端血清脑钠肽原(NT-proBNP)，六分钟步行实验（6MWT）。（3）观察药物不良反应（低血压、头痛头晕、恶心呕吐、室速、血肌酐升高发生情况）评价安全性。

1.6 统计学处理 数据采用SPSS 19.0 统计学软件进行处理。计量资料采用表示，行t 检验；计数资料采用例（百分率）表示，行 χ2检验。 P＜0.05 示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后临床体征比较 治疗前，两组患者的心率、收缩压、舒张压、尿量比较，差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后观察组、对照组的心率水平、血压均较治疗前有不同幅度下降，尿量较治疗前明显增多，差异均有统计学意义（P＜0.05）。 见表 1。

2.2 两组治疗前后心功能指标比较 治疗前，两组患者的 LVDd、NT-proBNP、LVEF、6MWT 比较，差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，观察组 LVDd、NT-proBNP 均显著低于对照组，而 LVEF、6MWT 高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)。 见表2。

2.3 两组不良反应发生情况比较 治疗期间观察组3 例(10.7%)出现低血压，减慢给药速度、补液，给予多巴胺泵入后症状好转，未出现严重恶性低血压等不良反应；对照组无低血压发生。两组患者并发症发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05)。

表1 两组治疗前后临床体征指标变化比较（）

表1 两组治疗前后临床体征指标变化比较（）

注：与治疗前比较，*：P＜0.05

心率（次/分） 收缩压（mmHg） 舒张压（mmHg） 尿量（ml/h）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组对照组n 28 28 t P 106.5±8.7 109.1±7.5 0.847＞0.05 79.4±5.7*86.2±3.4*3.954＜0.05 156.4±10.3 158.0±9.2 0.672＞0.05 123.8±8.1*134.3±6.1*4.135＜0.05 91.2±5.8 92.4±5.9 0.217＞0.05 80.5±4.5*87.5±3.2*2.724＜0.05 42.3±4.5 43.6±3.2 0.384＞0.05 87.5±11.3*71.2±10.1*6.957＜0.05

表2 两组治疗前后心功能指标变化比较（）

表2 两组治疗前后心功能指标变化比较（）

注：与治疗前比较，*：P＜0.05

LVDd(mm) LVEF(%) NT-proBNP(pg/ml) 6MWT(m)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组对照组n 28 28 t P 63.8±3.0 64.2±2.8 0.267＞0.05 57.3±2.5*62.3±2.5 2.715＜0.05 35.5±4.5 36.4±3.9 0.139＞0.05 44.1±5.8*38.2±3.6 3.812＜0.05 4827.2±875.4 4657.5±932.6 0.964＞0.05 1595.4±355.6*4205.4±910.5 21.967＜0.05 132.5±16.7 133.6±12.3 0.237＞0.05 235.4±27.5*152.7±15.2 9.548＜0.05

3 讨论

难治性心衰是多种心脏疾病发展的终末阶段，约占心衰住院患者的5%［4］，病因复杂，往往伴有体循环淤血、肺循环淤血、水电解质紊乱、血流动力学紊乱等诸多问题，尤其是利尿剂抵抗、心肾综合征、RAS 系统及交感神经过度激活的存在，往往使得常规抗心衰治疗效果不理想［5］。

本研究对照组患者虽然均接受传统的规范抗心衰治疗，心率、血压等治疗72h 后较入院时稍有改善，但心功能以及临床症状体征改善不明显；而观察组患者通过新活素、托拉塞米联合应用，患者尿量明显增多、心室率回落、整体血压水平改善（P＜0.05），心功能指标（LVDd、LVEF）明显高于对照组，6 分钟步行实验提示活动耐量明显改善，且心衰敏感指标NT-proBNP显著低于对照组（P＜0.05），临床症状体征显著好转，提示两者联合使用治疗难治性心衰，能明显改善血流动力学参数，阻滞急性心衰失代偿期的恶性循环，从而改善心功能。另外，观察组低血压等不良反应发生率低，而且经过减慢给药等治疗后可好转，提示新活素临床使用安全性较高。

研究发现心衰发生时心室受到牵拉，心室肌分泌B 型利钠胎（BNP）释放入血，其水平与心衰的严重程度成正相关。 心衰患者出现BNP 显著升高，但仍出现心衰症状［6］，分析原因可能是：（1）内源性的 BNP虽然升高，当其降低前后负荷的作用相对不足；（2）BNP 是对心脏压力和容量负荷产生负向调节的一种内源性激素，因此补充外源性BNP 可纠正内源性BNP 相对不足起到负反馈的作用。 补充外源性BNP（新活素）［7］，与特异性的利钠肽受体相结合，引起了细胞内环单磷酸鸟苷（cGMP）的浓度升高和平滑肌细胞的舒张，cGMP 能扩张动脉和静脉，降低全身动脉压、右房压和肺毛细管楔压。 另外，BNP 还能拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统，通过拮抗心肌细胞、心纤维原细胞和血管平滑肌细胞内的内皮素、去甲肾上腺素和醛固酮，阻断交感神经对心肌细胞和血管收缩的兴奋性，起到排钠排水、减压的作用，可以降低毛细血管楔压，且没有正性肌力，不增加心肌氧耗，利尿的同时排钠不排钾［8］。2010 年中国急性心衰指南将外源性 BNP 列为 IIa 类 B 级推荐［9］，指出该药属内源性激素物质，人体内产生的BNP 完全相同，国内制剂商品名为新活素，国外同类药名为萘西立肽（nesiritide）。 托拉塞米作为强效髓袢利尿药能改善利尿剂抵抗，与呋塞米相比，起效快其药效持续时间更长，其排钾的作用比呋塞米要弱。 而且还具有抑制醛固酮分泌的作用，同时通过抑制醛固酮和远曲小管上皮细胞中的受体结合，具有降低醛固酮活性的作用。两者协同作用，起到了更好地改善了心功能的作用。

本研究进一步发现，虽然新活素联合托拉塞米治疗方案可以取得较为满意的临床疗效，但6MWT 与正常数值仍有相当差距，加之难治性心衰受反复发生的缺血事件、难以控制的感染、肾动脉狭窄、高血压、血栓形成、贫血等诸多因素影响，提示在急性期后可序贯口服脑啡肽酶抑制剂［10］，减缓内源性BNP 降解，间接增加人体BNP 含量，进一步改善心功能指标，降低再住院率。

综上所述，在难治性性心衰的临床治疗工作中，新活素联合托拉塞米取得的疗效确切，安全性高，值得临床推广应用。