白蛋白结合型紫杉醇联合替吉奥致Ⅳ度骨髓抑制及发热性中性粒细胞减少症1例

狄潘潘 钱 会 贾淑云 王志远 李 帅 岳云月

(1. 亳州市人民医院 静配中心， 安徽 亳州 236800； 2. 亳州市人民医院 呼吸与危重症医学科， 安徽 亳州 236800)

替吉奥为替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的复方制剂，用于不能切除的局部晚期或转移性胃癌。紫杉醇为抗微管药物，可联合替吉奥用于晚期胃癌的辅助治疗[1,2]，特别是对于老年晚期胃癌患者，具有较好的耐受性[3]。紫杉醇和替吉奥的常见不良反应均有骨髓抑制，而其联合用药致重度骨髓抑制的报道较为罕见。本文拟通过报道1例应用白蛋白结合型紫杉醇联合替吉奥后引起重度骨髓抑制的病例，以期为该联合用药所致骨髓抑制的治疗与预防提供参考。

1 患者资料

图1 患者胃部增强CT检查结果

患者无化疗禁忌，经讨论后于2020年6月19日行第一周期白蛋白结合型紫杉醇联合替吉奥化疗方案。该患者身高156 cm，体重55 kg，应用Stevenson公式估算其体表面积约为1.50 m2，白蛋白结合型紫杉醇治疗胃癌的推荐剂量为120 mg/m2(180 mg)，而患者实际用量为200 mg(d1，d8)，替吉奥胶囊40 mg(2次/d，d1～14)。2020年6月24日实验室检查：白细胞计数0.87×109/L，中性粒细胞计数0.11×109/L，红细胞计数3.00×1012/L，血红蛋白96 g/L，患者出现重度骨髓抑制。暂停化疗并予以重组人粒细胞刺激因子6 μg/kg(2次/d)皮下注射，同时给予升白、护胃、增强营养等对症治疗。2020年6月26日，患者诉近2 d反复出现畏寒、高热症状，最高体温达39.5℃。实验室检查：白细胞计数0.81×109/L，中性粒细胞计数0.08×109/L，红细胞计数3.03×1012/L，血红蛋白95 g/L。患者骨髓抑制进一步加重并伴有感染，继续予以升白治疗并经验性使用头孢他啶进行抗感染治疗。2020年6月28日，患者体温恢复正常。实验室检查：白细胞计数5.44×109/L，中性粒细胞计数3.83×109/L，红细胞计数2.69×1012/L，血红蛋白85 g/L，骨髓抑制恢复。

2 讨论

本例患者否认药物、食物过敏史，否认放射性物质及化学毒物接触史，白蛋白结合型紫杉醇联合替吉奥的用法用量符合药品说明书，没有超说明书用药情况。根据紫杉醇和替吉奥说明书，其血液相关不良反应均有骨髓抑制，且为剂量限制性毒性。另外，该患者在中性粒细胞减少的同时还伴有高热。根据国际肿瘤化疗药物不良反应评价系统—通用不良反应术语标准(national cancer institute-common terminology criteria adverse events，NCI-CTCAE)，将发热性中性粒细胞减少症(febrile neutropenia，FN)作为Ⅲ级不良反应，出现FN即判定为Ⅲ级不良反应。FN定义为外周血中性粒细胞绝对值(absolute neutrophil count，ANC)<0.5×109/L；若ANC<0.1×109/L，则为严重粒细胞缺乏。发热指单次测定口腔温度≥38.3℃，腋温≥38.0℃，或口腔温度≥38.0℃，腋温≥37.7℃持续超过1 h，由此判断本例患者为严重FN。FN是一种严重不良反应，据统计接受化疗患者的FN发生率约为40%，其相关死亡率约为10%，并会延长患者住院时间，增加治疗费用等[4]。因此，该患者发生骨髓抑制及FN不良反应与用药之间有合理的时间关系。在停药并予以升白治疗后，患者骨髓抑制恢复，体温恢复。根据诺氏药品不良反应评估量表[5]，该患者的骨髓抑制症状及FN与紫杉醇联合替吉奥治疗有关。

本例患者治疗方案中的白蛋白结合型紫杉醇属于紫杉烷类药物，可用于多种晚期及难治性肿瘤的一线治疗[6-8]。研究表明，白蛋白结合型紫杉醇对胃癌细胞有较好的抑制作用[9]。但紫杉醇因溶解度较小，必须使用聚氧乙烯蓖麻油作为助溶剂，但易出现过敏反应，而且聚氧乙烯蓖麻油还有加重紫杉醇不良反应的作用[10,11]。白蛋白结合型紫杉醇作为新型紫杉醇，因不含聚氧乙烯蓖麻油或者乙醇，可减少不良反应的发生率并提高紫杉醇对肿瘤组织的靶向性，临床患者用药前也无需预防性使用类固醇[12-15]。国外一项关于转移性乳腺癌的Ⅲ期临床研究表明，白蛋白结合型紫杉醇与普通紫杉醇相比，具有更高的临床疗效及安全性[16]。Sasaki等[17]研究表明，白蛋白结合型紫杉醇在无法切除或复发性胃癌患者中具有较好的应用效果，患者耐受性良好，没有出现FN及与治疗有关的死亡。替吉奥是治疗晚期胃癌的常用药物，其复方制剂中的吉美嘧啶的作用是延长替加氟的作用时长，而奥替拉西钾可减少替加氟的不良反应，其对晚期胃癌患者有较为确切的疗效[18]。白蛋白结合型紫杉醇联合替吉奥在胃癌患者中的疗效和安全性已得到相关临床试验的证实。Nakayama等[19]开展了替吉奥联合白蛋白结合型紫杉醇治疗无法切除或复发胃癌患者的Ⅰ期研究，结果表明，口服替吉奥联合白蛋白结合型紫杉醇在晚期胃癌患者中具有良好的耐受性，最常见3～4级毒性为中性粒细胞减少(62.5%)，而FN发生率为6.3%。He等[20]开展的一项Ⅱ期临床试验研究结果显示，替吉奥与白蛋白结合型紫杉醇联合用药对晚期胃癌患者的疾病控制率为87.7%，总缓解率为58.9%。大多数患者的毒性反应为轻度，FN发生率为1.4%，没有患者因联合用药而死亡。

以上替吉奥和白蛋白结合型紫杉醇的临床试验及其作用机制表明，二者都能引起骨髓抑制，产生血液毒性，且多为3～4级。二者联合用药可提高胃癌的药物疗效，但同时也会增加骨髓抑制程度。由于骨髓抑制而导致的白细胞或中性粒细胞减少，会引发各种感染，这也是导致肿瘤患者治疗相关性死亡的主要原因[21,22]。白蛋白结合型紫杉醇与替吉奥无论是单药治疗还是联合用药，其FN的发生率均较低，但因后果严重，应引起临床医生的足够重视。

本例患者治疗中存在的问题：①参考替吉奥联合白蛋白结合型紫杉醇的Ⅱ期胃癌临床试验，推荐白蛋白结合型紫杉醇的用药剂量为120 mg/m2。根据此案例中患者身高(156 cm)和体重(55 kg)，应用Stevenson公式估算其体表面积约为1.50 m2，因此患者白蛋白结合型紫杉醇适宜剂量约为180 mg，而实际患者用量为200 mg，高于推荐剂量。②患者在行替吉奥联合白蛋白结合型紫杉醇方案前，其血常规已显示白细胞计数、中性粒细胞计数、红细胞计数及血红蛋白轻度下降，因此白蛋白结合型紫杉醇剂量应酌情减量。③重组人粒细胞刺激因子对于化疗后引起的骨髓抑制有防治作用，应在化疗后24～48 h内使用，可以减轻骨髓抑制程度，降低粒细胞缺乏性发热的发生概率[22]。其说明书明确指出，对肿瘤化疗引起的中性粒细胞减少症患者，在给予肿瘤化疗药物的前24 h内以及给药后的24 h内应避免使用本药，而本案例患者在化疗前1 d使用了重组人粒细胞刺激因子。关于重组人粒细胞刺激因子在化疗前使用的研究较少，有研究认为化疗前使用重组人粒细胞刺激因子会导致中性粒细胞大量入血，而后的化疗会杀灭大量的中性粒细胞而导致患者骨髓储存能力下降，从而不利于后续恢复[23,24]。也有研究认为，化疗前使用重组人粒细胞刺激因子可使患者安全度过化疗期，缩短白细胞降低的持续时间，降低白细胞减少的发生率[25]。但此研究样本量较少，试验结果有待于进一步确证。因此，临床使用重组人粒细胞刺激因子的时机应参照说明书。

本例患者经积极治疗，停止化疗4 d后骨髓抑制恢复，体温恢复正常。本例提示：①化疗前积极检测患者骨髓造血功能，制定适当化疗方案及用药剂量；②化疗后需密切监测患者骨髓抑制情况及体温，及时发现和治疗FN；③化疗后24～48 h内预防性使用重组人粒细胞刺激因子，不可于化疗前、后24 h内。

骨髓抑制及FN是接受白蛋白结合型紫杉醇和替吉奥化疗患者常见的不良反应，会导致患者住院时长和治疗费用增加，既定化疗方案的改变，严重者甚至会导致患者死亡。即使有研究表明，白蛋白结合型紫杉醇联合替吉奥等致FN的风险较低，也应注意FN发生的可能，尤其是伴随用药错误的治疗方案。因此，在应用白蛋白结合型紫杉醇联合替吉奥时，尤其是对于老年患者，应充分评估患者发生骨髓抑制及FN的风险，检测患者肝、肾功能，制定合适的化疗方案及剂量。化疗后定期监测血常规，必要时使用重组人粒细胞刺激因子、抗生素、升白药物及营养支持予以治疗。