埃克替尼在老年晚期非小细胞肺癌病人中的疗效及安全性研究

徐伟 方乐平 刘苏瑶 王琳 许菊青 杨舒 王峻 樊卫飞

肺癌是全世界发病率及死亡率均居首位的恶性肿瘤。在我国，其发病率和死亡率均居恶性肿瘤的首位，其中非小细胞肺癌(NSCLC)人群占所有肺癌总数的80%～85%[1]。而在这一人群中多数确诊时就已处于肿瘤晚期(Ⅲb期或Ⅳ期)，其中老年病人占一半左右。晚期NSCLC病人失去肿瘤根治术机会，化疗仍然是其主要的治疗手段。但在老年人群中，由于各器官生理机能退化，大多数病例已不能耐受全身化疗，且目前化疗的疗效已达平台期，中位生存时间约为10个月，5年总生存率仅为15%[2]。近年来，越来越多的与肺癌相关的驱动基因被发现，以表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)和间变淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂为代表的肺癌靶向药物在EGFR或ALK突变阳性的晚期NSCLC的治疗中处于不可取代的地位，使NSCLC的治疗进入了个体化治疗模式。吉非替尼及厄洛替尼现已广泛应用于晚期NSCLC的治疗，并取得了较好的效果[3-4]。盐酸埃克替尼是一种高效特异性的EGFR-TKI，是我国第一个具有自主知识产权的小分子靶向抗癌新药，与吉非替尼和厄洛替尼在化学结构、分子作用机理、疗效等方面类似，但其具有更好的安全性，适用于晚期NSCLC病人的治疗[5]。本研究观察盐酸埃克替尼在晚期NSCLC病人中的临床疗效及不良反应，以期为老年晚期NSCLC病人的临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2015年1月至2020年2月南京医科大学附属老年医院血液肿瘤科收治的41例老年晚期NSCLC病人。纳入标准：经病理及临床诊断证实为Ⅲb期或Ⅳ期NSCLC病人，临床资料完整；治疗前经EGFR基因突变检测；既往接受1个或多个化疗方案失败；体力状态(performance status，PS)评分[6]为0～3分； 按照实体瘤疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST)[7]，有至少1个可测量病灶。排除标准：合并严重呼吸、心血管和肝肾疾病者；治疗期间同时行其他抗肿瘤治疗者。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有病人均知情同意。

1.2 治疗方法 全组病人均口服盐酸埃克替尼125 mg，3次/d，持续用药至肿瘤进展或因不良反应不能耐受，部分病人疾病进展后如判定临床获益可继续用药。停用盐酸埃克替尼后，根据病人的PS评分和意愿给予化疗、放疗或最佳支持治疗。其中盐酸埃克替尼用于一线治疗28例(68.3%)，用于二线及以上治疗13例(31.7%)。

1.3 评价标准 按照RECIST1.1版进行疗效判定，按照美国国立癌症研究所通用毒性标准4.0版，评价不良反应。疗效分为完全缓解(complete response, CR)、部分缓解(partial response, PR)、疾病稳定(stable disease, SD)和疾病进展(progressive disease, PD)。有效率(objective response rate, ORR)为(CR+PR)例数/全部病人数，疾病控制率(disease control rate, DCR)为(CR+PR+SD)例数/全部病人数。无进展生存期(progression-free survival, PFS)定义为病人自埃克替尼治疗开始到明确PD的时间。

1.4 随访 41例病人均获得随访，通过门诊或电话随访获得病人的PFS，末次随访时间为2020年2月29日。

1.5 统计学方法 应用SPSS 22.0软件进行数据处理及统计分析，组间疗效和不良反应率比较应用χ2检验，采用Kaplan-Meier法分析病人的PFS，单因素分析采用Log-rank检验，多因素分析采用Cox回归分析，以P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料及疗效 纳入病例年龄62～88岁，中位年龄72岁。 全部病人无CR病例，PR 22例(53.66%)，SD 11例(26.83%)，PD 8例(19.51%)。ORR为 53.66%，DCR 为80.49%。EGFR基因突变阳性病人ORR及DCR均显著优于EGFR野生型病人，PS评分0～1分的病人ORR及DCR均显著优于PS评分2～3分的病人(P<0.05)。全组41例病人中位PFS为10.83个月(95%CI：7.40～14.23个月)，EGFR突变型病人和野生型病人的PFS比较，差异有统计学意义(P=0.036)。见表1。Kaplan-Meier法单因素生存分析结果显示，EGFR突变状态、PS评分与PFS存在相关性(P<0.05)。Cox多因素回归分析显示，PS评分是病人接受埃克替尼后PFS的独立预后因素(OR=3.708, 95%CI:1.446～9.511,P=0.006)。

表1 NSCLC病人埃克替尼治疗后的客观疗效及影响因素

2.2 不良反应 本文观察到的埃克替尼相关不良反应主要为皮疹(43.9%)、腹泻(14.63%)、乏力(14.63%)，其他不良反应如皮肤干燥、口腔黏膜炎、脱发、皮肤瘙痒、恶心等不良反应发生率较低，主要为Ⅰ～Ⅱ度，经对症处理后多可缓解。无间质性肺炎发生，未出现明显血液学毒性。只有2例病人因严重肝损伤暂时减停药物，给与保肝降酶治疗后好转。无病人因不良反应而死亡。

3 讨论

目前多个已经发表的大型临床试验[4, 8-17]均证实，对于EGFR敏感突变的晚期NSCLC病人，EGFR-TKI治疗能显著降低疾病进展风险，提高肿瘤的客观缓解率，且不良反应更轻，尤其是血液学毒性，病人生活质量得到显著改善。 埃克替尼是我国第一个拥有自主知识产权的EGFR-TKI药物，也是全球第三个上市的EGFR-TKI。 大型的ICOGEN随机对照研究表明，埃克替尼与吉非替尼的疗效相近(ORR: 62.1%比53.8%，DCR: 86.2%比94.9%，中位PFS:4.6个月比3.4个月)，但前者的不良作用更低，安全性更好，且价格相对较低，更能被病人接受[18]。本研究中，EGFR突变型病人的ORR为67.9%，DCR为92.9%，与ICOGEN研究中吉非替尼突变病人的亚组分析结果(ORR为 53.8%，DCR为94.9%)相似。既往多项大型临床试验表明EGFR基因突变阳性病人的疗效显著优于野生型病人，本研究纳入EGFR野生型病人共有13人，其中8人用于1线治疗，5人用于2线治疗，主要原因是纳入的病人多为高龄，PS评分差，病人不能耐受化疗或拒绝化疗、或在EGFR基因检测报告未回时就已经开始治疗，其ORR为23.08%，DCR为53.85%，符合埃克替尼对EGFR野生型病人的疗效不及突变型病人的结论。

虽然埃克替尼的治疗效果较好，但不同人群接受埃克替尼治疗的获益有着显著差异，探究其疗效的影响因素对获得最佳治疗效果意义重大。本研究主要针对老年NSCLC病人多个影响因素进行分析，结果显示EGFR突变阳性、PS评分低是埃克替尼治疗的优势人群，与年龄、性别、肿瘤TNM分期、吸烟史、突变位点、病理类型均无关。EGFR基因突变状态是晚期NSCLC最重要的疗效预测因子和治疗方式选择的分子指标[19-20]。临床上对已经明确NSCLC病理诊断且不能手术的晚期病人，建议在治疗开始前常规进行EGFR基因突变检测。本研究纳入的病人均为19外显子缺失和21外显子突变，单独进行疗效分析时未发现明显统计学差异。既往研究表明，针对EGFR突变人群，TKIs初治及复治的疗效相当[21]。本组结果中，虽然一线与复治相比ORR、DCR及PFS均无统计学差异，但一线治疗的ORR及PFS均好于复治病人，考虑可能与本组EGFR突变检测均为一线治疗前，二线及二线以上病人未行疾病进展后的复测，EGFR基因的突变状态可能在化疗后及疾病进展过程中发生变化有关。本组针对已知病理类型的PFS的单因素分析显示，腺癌与鳞癌相比，PFS存在差异(11.87个月比9.10个月)，但尚未达到统计学差异，考虑与鳞癌病人病例数较少相关。PS评分是癌症病人重要的预后指标，在本研究中被证明是影响埃克替尼近期和远期疗效的独立因素。PS评分为0～1分的病人使用埃克替尼效果较好，因此PS评分可作为埃克替尼治疗效果及预后判断的因子，与Park等[22]的研究结果一致。

综上所述，在老年晚期EGFR状态明确的NSCLC病人中应用埃克替尼治疗安全有效，尤其在PS评分良好及EGFR突变的病人中。