大剂量静脉滴注免疫球蛋白对系统性红斑狼疮继发血小板减少患者炎性因子水平及免疫功能的影响

蒋艳，潘楠楠，马家胜

（濮阳市油田总医院 风湿免疫科，河南 濮阳 457000）

系统性红斑狼疮（SLE）是一种累及多器官、多系统并出现多种自身抗体的自身免疫性疾病［1］。血小板减少是SLE 疾病中血液学的一种表现，由于机体内存在抗血小板抗体，血小板遭到破坏，免疫复合物使血小板的半衰期缩短，主要表现为皮肤黏膜、泌尿道、生殖道和消化道严重出血，时而发生颅内出血，严重的血小板减少是SLE 患者的死亡原因之一［2］。大剂量静脉滴注免疫球蛋白可在短时间内与血小板结合，降低抗体包被的血小板被组织侵蚀的Fcy 受体，从而降低血小板的破坏［3］。鉴于此，本文旨在观察大剂量静脉滴注免疫球蛋白对系统性红斑狼疮继发血小板减少患者炎性因子水平及免疫功能的影响。报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取濮阳市油田总医院风湿免疫科2017 年1月至2019 年8 月期间95 例系统性红斑狼疮继发血小板减少患者作为研究对象，根据随机数字表法分组，分为对照组和观察组。对照组47 例，男10 例，女37 例，年龄在25～40 岁之间，平均（32.50±4.20）岁，病 程5 个 月～3 年，平 均（1.71±0.85）年；观察组48 例，男9 例，女39例，年龄在26～41 岁之间，平均（33.50±4.18）岁，病程6 个月～3 年，平均（1.75±0.86）年。纳入标准：所有患者均符合SLE 诊断标准［4］，患者长期血小板计数<20×109/L，系统性红斑狼疮疾病活动指数（SLEDAI）评分在5～14 分之间，所有患者及家属知情并签订知情同意书。排除标准：合并肾脏、中枢神经系统损伤，合并恶性肿瘤、类风湿关节炎，其他血液系统疾病，对本研究药物过敏者。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

对照组给予环磷酰胺、强的松、甲基强的松龙冲击治疗，甲基强的松龙冲击（生产厂家：普强苏州制药有限公司，国药准字：H20130303，规格：500 mg）静脉滴注1 g/d，连用3 d。醋酸泼尼松片（生产厂家：浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字：H33021207，规格：5 mg/片）口服，每天8～12 片，1 次/d，病情稳定后逐渐减量。注射用环磷酰胺（生产厂家：江苏盛迪医药有限公司，国药准字：H32020857，规格：0.2 g）静脉滴注，用50 mL 生理盐水稀释，400 mg/周，每周1 次。

观察组在此基础上增加大剂量静脉滴注免疫球蛋白，pH4 免疫球蛋白制剂（IVIg）其商品名为蓉生静丙（生产厂家：浙江海康生物制品有限责任公司，国药准字：S20053074，规格：10 g/瓶，5%）静脉滴注，给予IVIg20 g/d，连续3～5 d，之后每个月20 g，1 次/月。用注射用水将pH4 免疫球蛋白冻干剂溶解，再用5% 葡萄糖溶液稀释至3%，以0.2 mL/min 静脉滴注，10 min 内无不良反应，加快滴速，1～2 h 内滴完。两组患者均持续治疗3 个月。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效 显效为出血症状消失，血小板计数恢复正常水平；有效为无出血症状，血小板比原来上升30×109/L 以上或上升至≥50×109/L；无效为出血症状无改善，血小板计数虽有上升但持续2 周以下。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

1.3.2 炎性因子水平 治疗前后分别抽取患者空腹静脉血3 mL 置于肝素钠抗凝管内，以3 000 r/min，离心10 min，分离血清采用酶联免疫吸附法检测白细胞介素-4（IL-4）、白细胞介素-10（IL-10）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和γ-干扰素（INF-γ）水平。

1.3.3 免疫功能 治疗前后分别抽取患者空腹静脉血3 mL 置于促凝管内离心，分离血清，采用免疫比浊法检测免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白G（IgG）、补体成分3（C3）、补体成分4（C4）水平。

1.3.4 血小板改善效果 患者在住院期间隔天抽取患者静脉血采用美国贝克曼DxH800 全自动血细胞分析仪检测血小板水平，记录血小板达高峰平均时间和血小板上50%以上的占比。

1.3.5 不良反应 治疗期间记录患者发生蛋白尿、血尿、食欲减退、发热不良反应及不良反应发生率。

1.4 统计学方法

将本研究95 例SLE 继发血小板减少患者治疗前后数据采用SSPS 21.0 统计软件分析，计数资料数据用百分率（%）表示，比较用χ2值检验；计量资料数据用均数±标准差（）表示，比较用t检验。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

治疗后观察组总有效率95.83% 高于对照组78.72%，差异有统计学意义（χ2=6.2994,P=0.0121）。见表1。

表1 两组临床疗效比较 ［n(%)］

2.2 两组治疗前后炎性因子水平比较

治疗前两组患者炎性因子水平比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗后观察组IL-4、IL-10、TNF-α、INF-γ 水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 两组IL-4、IL-10、TNF-α、INF-γ 水平比较（）

表2 两组IL-4、IL-10、TNF-α、INF-γ 水平比较（）

注：†与治疗前比较，P<0.05。

2.3 两组治疗前后免疫功能比较

治疗前两组患者免疫功能比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗后观察组IgA、IgM、IgG低于对照组，补体C3、C4 水平高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 两组IgA、IgM、IgG、C3、C4 水平比较（,g/L）

表3 两组IgA、IgM、IgG、C3、C4 水平比较（,g/L）

注：†与治疗前比较，P<0.05。

2.4 两组血小板改善效果比较

治疗后观察组血小板达高峰平均时间短于对照组，血小板上50%以上的占比高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

表4 两组血小板改善效果比较

2.5 两组不良反应比较

治疗后对照组发生蛋白尿1 例，血尿0 例，食欲减退1 例，发热1 例，不良反应发生率为6.38%；观察组发生蛋白尿1 例，血尿1 例，食欲减退2 例，发热1 例，不良反应发生率10.42%；两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.5930,P=0.4413）。

3 讨论

SLE 是多发于青年女性累及多脏器的自身免疫性结缔组织疾病，其主要临床表现为脸部蝶形红斑，可伴有发热、肾脏损伤、关节痛、心血管系统损伤等症状。SLE 常见的并发症为血小板减少症，是SLE 患者死亡的重要因素。有文献指出，SLE 疾病中血小板减少症约占7%～30%。由于SLE患者体内产生多种抗血小板抗体使血小板遭到破坏，血小板生成受到损伤，降低血小板生成素并抑制巨核细胞生成［5］。

SLE 继发血小板减少症患者由于自身抗体介导的血小板破坏，免疫机制介导的血小板生成和巨核细胞抑制，巨核细胞凋亡，引发血小板生成降低。本研究显示，对照组IL-4、IL-10、TNF-α、INF-γ 水平、IgA、IgM、IgG、C3、C4 水平较治疗前均有改善，提示经环磷酰胺、强的松和甲基强的松龙治疗SLE 继发血小板减少症患者，可缓解炎性反应。分析认为，环磷酰胺抗瘤谱广，对多种肿瘤具有抑制作用；其在体外无反应活性，进入体内可被肿瘤和肝脏内存在过量的磷酸酶或磷酰胺酶水解，转变为活化作用型的磷酰胺氮芥而发挥抑制肿瘤的作用［6］。强的松具有抗炎和抗过敏的作用，通过对结缔组织增生的抑制，降低细胞膜和毛细血管壁的通透性，可减少炎性渗出，抑制组胺和其他毒性物质的释放；强的松通过对白细胞和巨噬细胞在炎症部位聚集的抑制，并抑制溶酶体酶释放和吞噬作用，可减轻组织对炎性的反应，降低炎性表现；其通过抑制白介素的合成和释放，可减少淋巴细胞向淋巴母细胞的转化，通过对细胞介导免疫反应的抑制，可降低细胞表面受体和免疫球蛋白的结合能力，进而降低免疫反应［7］。甲基强的松龙是一种合成型糖皮质激素，具有抗炎、抗毒、抗过敏、抗休克等作用，其通过抑制巨噬细胞对血小板的吞噬作用，可降低毛细血管的通透性，减少出血；降低免疫反应，降低抗体G 蛋白受体的生成，改善巨噬细胞的成熟障碍等效应［8］。对照组采用环磷酰胺、强的松、甲基强的松龙三种药物联合使用，可有效降低患者炎症反应，但对免疫功能改善效果不理想。

本研究显示，治疗后观察组IL-4、IL-10、TNF-α、INF-γ 水平、IgA、IgM、IgG、C3、C4 水平、血小板达高峰平均时间、血小板上50%以上的占比均优于对照组，提示采用大剂量静脉滴注免疫球蛋白（HDIVIg）和环磷酰胺、强的松、甲基强的松龙联合使用，可降低炎症反应，提高免疫功能，促进血小板改善。分析认为，HDIVIg 可对B 细胞Fc 受体和巨噬细胞封闭，进而抑制B 细胞合成抗体，抑制巨噬细胞对血小板的结合和吞噬，阻断免疫应答；其可激活补体成分的受体，避免补体介导免疫性损伤；经静脉注射，可加快提高患者血清中IgG 水平，加强患者抗感染能力和免疫调节功能［9］。HDIVIg 可抑制靶抗原和自身抗体的结合，降低Fc 受体介导的巨噬细胞对血小板破坏；其可在血小板上生成保护膜，抑制血浆中的免疫复合物与血小板结合，避免血小板遭到巨噬细胞破坏。目前临床上使用IVIg 剂量为0.2 g/（kg·d），连续使用5 d；IVIg 提升血小板水平速度较慢，疗效不持久，HDIVIg 起效较快，可降低血小板抗体，可迅速升高血小板水平，可避免阻滞胶原合成，骨丢失，防止出血等并发症发生［10］。本结果显示，观察组总有效率、不良反应发生率高于对照组，提示HDIVIg 联合环磷酰胺、强的松、甲基强的松龙治疗，可充分抑制血小板抗体的生成，降低免疫封闭使血小板破坏，提升血小板的生存，确保血小板在短时间内得以提升，免疫功能得到改善，有效降低炎性反应；在治疗过程中，不良反应发生较少，药物安全性高。

综上所述，HDIVIg 通过封闭巨噬细胞、B 细胞Fc 受体和抑制结缔组织增生对SLE 继发血小板减少患者治疗，可降低炎症反应，改善免疫功能，提升血小板恢复时间和数量，药物安全性高。