真假性左束支阻滞对心脏再同步化治疗预后影响的荟萃分析

程超頔 彭信怡 石亮 王彦江 黄丽洪 田颖 刘兴鹏

心力衰竭(心衰)是一种临床综合征,其患病率较高,严重影响患者的生活质量,医疗花费较高。心脏再同步化治疗(cardiac resynchronization therapy, CRT)是目前唯一已知的能有效治疗心衰的非药物疗法,可以在降低患者住院率的同时改善心脏功能并提高生存率,也能显著降低心衰晚期患者的死亡率［1］。 但临床实践中,只有不到10%的有症状的心衰患者接受了CRT,且其中约30%～50%的患者不能从 CRT 中显著获益［2］。 有研究指出,合并LBBB 的心衰患者对CRT 的反应性更佳,而非LBBB患者(如右束支阻滞和室内阻滞患者)从CRT 中较传统治疗并未获益更多［3-5］。 这表明目前 CRT 的指征还需要进一步完善。

尽管 Strauss 等［6］和 Perrin 等［7］对 LBBB 给出了更为严格的定义,以区分真假性LBBB,然而,对于真假性LBBB 患者CRT 的预后是否存在明确的差异,目前尚无定论。 本文应用新定义区分真假性LBBB,探讨这种区分是否有助于评估心衰患者对CRT 的反应性及预后。

1 资料与方法

1.1 文献的纳入和排除标准

根据PICOS 原则,制定本研究的纳入和排除标准。 其中,纳入标准为,①研究类型:发表于检索日期前的前瞻性、回顾性队列研究或观察性研究。②研究对象:体表心电图表现为LBBB(包括真性及假性)的患者。 ③干预措施:CRT。 ④结局指标:不良心血管事件(包括心源性死亡、心肌梗死等)、全因死亡、接受心脏移植。 ⑤随访时间:＞3 个月。

排除标准如下:① 对于真性 LBBB 和假性LBBB 分组依据不明确的研究;② 文章结构、数据不完整;③ 重复发表的文章;④ 会议摘要、病例报告、综述、评论、信件、动物研究或体外研究等。

1.2 文献检索策略

检索中文数据库(万方数据知识服务平台、中国知网 CNKI)及英文数据库(PubMed、Embase 和Cochrane 图书馆)中发表的原始研究。 检索时间截至2021年3 月7 日,语言类型为英文和中文。

中文检索词设定为心脏再同步化治疗、左束支阻滞、预后、死亡、反应性。 英文检索词设定为cardiac resynchronization therapy、left bundle branch block、prognosis、mortality、death、response。

1.3 文献筛选及内容提取

根据制定的纳入及排除标准,两位作者(程和彭)独立阅读了所有文章的摘要和标题,并据此进行了初步筛选;再通过阅读全文进一步筛选,以确定最终纳入分析的研究。 如果两位作者之间产生任何意见分歧,将请通信作者做出评判。 同时,两位作者(程和彭)还分析了相关研究中的所有参考文献列表,以确定潜在的需要补充纳入的文章。

所有研究数据均由一名作者(程)提取,并交给另一名作者(彭)进行交叉核对。 提取的数据包括第一作者的姓名、文章发表日期、研究地点、研究特征(样本量及患者的性别、年龄、既往史、随访天数)、临床表现、心脏超声结果、治疗方式及临床结局。

1.4 文献质量评价

两位研究者(程和彭)分别使用纽卡斯尔-渥太华量表(NOS),评估最终纳入研究的质量和偏倚,并在完成质量评价后进行核对;若产生分歧,则请通信作者进行评估。 评估内容包括患者情况、可比性(按疾病严重程度分类)和结局(如出院、死亡)。 评估总分为9 分,4 分及以下为低质量文献,5分及以上为高质量文献。

1.5 异质性检验

采用I2进行异质性检验,以P＜0.1 为异质性有统计学意义。 当I2在 0～ 40%、30%～ 60%、50%～90%、75%～100%时,分别提示较低、中等、较高和显著的异质性。 利用加尔布雷斯图评估单个研究对异质性的影响。

1.6 统计学方法

使用Stata 15.0 进行数据分析,并应用固定效应模型或随机效应模型进行汇总。 计量资料用表示并分析,计数资料以相对数表示并分析。 数据分析的结果包括标准化均数差(standardized mean difference, SMD)、 95%置信区间(95% confidence interval,95%CI),当P＜0.05 时认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选结果

初步筛选出相关文献5 161 篇,其中万方43篇、CNKI 507 篇、PubMed 422 篇、Embase 3 908 篇、Cochrane 图书馆281 篇。 剔除重复文献,排除摘要、病例、综述、评论、信件、动物研究或体外研究后,剩余233 篇;阅读全文进行复筛,排除数据不完整、观察指标不符合的文章,最终纳入10 篇文献［7-16］。

2.2 基线数据

本荟萃分析共纳入研究10 项,包含患者1 180例,其中真性LBBB 患者712例,假性LBBB 患者468例,随访时间在3 个月到8.9年。 假性LBBB 是指体表心电图满足传统LBBB 定义而不满足Strauss 定义［6］或 Perrin 定义［7］。 已纳入研究的研究特征如表1 所示,纳入研究的基线特征见表2。

表1 纳入研究的研究特征Tab.1 Basic characteristics of 10 included studies

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表2 纳入研究的基线特征Tab.2 Baseline patient characteristics of 10 included studies

续表

2.3 定性比较

对于CRT 的反应性,所纳入文章的定义不尽相同。例如,Tian 等［11］将所有患者分为超反应者、反应者和无反应者。 无论是在临床表现还是超声指标上,超反应者对于CRT 都有显著获益,术后左室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)甚至可恢复正常。 根据此项定义,既往CRT 的超反应者能够达到12%～30%。 该研究的10例(17.2%)超反应者中,有8例具有真性LBBB 的心电图形态,而无反应者的心电图常表现为室内阻滞。 在Mascioli 等［17］的研究中,将 CRT 后 LVEF 升高 ＞ 10% 的患者定义为“有反应者”。 该研究中纳入的111例患者中,真性LBBB 组有40例(65.5%)为有反应者,假性LBBB 组有15例(30%)为有反应者,差异有统计学意义(χ2=13.91,P＜0.000 1)。 在杜娅彤［14］的研究中,“超反应”被定义为 LVEF 在 CRT术后升高＞15%,甚至最终改善＞45%,左室舒张末内径(left ventricular end diastolic dimension,LVEDD)降低≥30%,心脏相关指标值接近正常水平。 在该研究中,超反应患者心电图具有真性LBBB 形态的有16例(88.89%)。 虽然由于各项研究对于CRT 反应性的定义不同而无法合并相关研究数据进行荟萃分析,但是各研究定性比较的结果呈现出较好的一致性,均提示真性LBBB 患者对CRT 的反应性更佳。

2.4 定量比较

2.4.1 心脏超声指标 通过对真性和假性LBBB两组患者的心脏彩超结果进行荟萃分析,发现相较于假性LBBB 组,真性LBBB 组患者CRT 术后LVEF改善更加显著(SMD0.89,95%CI0.64～1.14),且差异有统计学意义(P=0.000);随机效应模型下存在较低的异质性(I2=8.0%,P=0.367)。 同时,真性LBBB 患者在随访期间LVEF 也更高(SMD0.55,95%CI0.13～0.97),且差异有统计学意义(P=0.01);随机效应模型下存在较高异质性(I2=73.2%,P=0.002),详见图 1a、图 1b。 相较于假性LBBB 患者,真性LBBB 患者术后LVEDD 改善更加显著(SMD-0.78,95%CI-1.35～ -0.21),且差异有统计学意义(P=0.008),随机效应模型下异质性较高(I2= 72.7%,P= 0.005)。 相较于假性LBBB 患者,真性LBBB 组患者在随访期间的LVEDD数值也更低(SMD-0.86, 95%CI-1.70～-0.03,I2=83.5%,P=0.000),且差异有统计学意义(P=0.043)。 由此可见,真性 LBBB 患者 CRT 术后在左室重构方面的改善更为显著,反应性更佳(图1c、图1d)。

2.4.2 QRSε波时限 真性LBBB 组患者CRT 术后QRSε波时限缩短更为显著(SMD- 0.91,95%CI-1.16～ -0.66),且结果具有统计学意义(P=0.000),随机效应模型下异质性不显著(I2=0.0%,P=0.641)。 见图 2a。

2.4.3 NYHA 心功能分级变化 在对于心功能的影响上,真假性LBBB 患者的NYHA 分级均有改善,两组结果比较,差异无统计学意义(SMD-0.38,95%CI-0.88～0.13,P=0.141),随机效应模型下存在中等异质性(I2=48.3%,P=0.144)。 见图2b。

2.5 偏倚与异质性

本文采用漏斗图分析发表偏倚,如图3 所示。漏斗图对称,Egger's 检验显示P=0.357。 剪补法未显示出单篇研究对整体统计结果的异质性产生明显影响,提示无明显发表偏倚。 通过加尔布雷斯图,对各项研究进行了异质性分析,所有点均在回归直线的内部,提示所有纳入研究相似性较好,每个单项研究并未造成整体结果的显著异质性。

3 讨论

3.1 主要发现

本研究结果显示,CRT 对于心衰合并真性LBBB 患者的反应性更为显著、预后更佳,尤其体现在心脏超声指标和QRSε波时限的改善方面。 相较于假性LBBB 患者,真性LBBB 患者接受CRT 后LVEF 升高更加显著,QRSε波时限缩短更为明显。CRT 后QRSε波变窄反映了心脏电同步性的提高,从而进一步改善了心脏的血流动力学和左室重构。

图1 心脏彩超指标的荟萃分析Fig.1 Meta-analysis of echocardiography characteristics

图2 心电图特征及心功能分级的荟萃分析Fig.2 Meta-analysis of ECG characteristics and NYHA classification

然而,本研究在NYHA 分级方面并未观察到两组患者有显著差别。 潜在的原因可能包括以下几点:第一,除了真假性LBBB 外,还有许多其他因素会影响CRT 的预后。例如,是否存在缺血性心肌病、起搏导线的位置、ACEI/ARB 和β 受体阻滞剂等药物的使用情况、有并发症(如房颤、代谢综合征、糖尿病、慢性肾功能不全)患者所占比例等。 这些因素都会直接或间接地影响接受CRT 的心衰患者的预后。 在本研究纳入的文章中,并没有对这些因素进行比较,未来需要更多的研究进一步核实。 第二,NYHA 分级作为一种简单、主观的心功能评估方法,不能准确地反映心功能的短时间变化。 第三,本文纳入的部分研究随访时间较短,也会影响对两组患者CRT 反应性的比较。

图3 敏感性分析Fig.3 Sensitivity analysis

3.2 可能的解释与机制

在大多数情况下,真性LBBB 的心室激动顺序依次为右心室心内膜—室间隔—左室心内膜—左心室前壁—左心室下壁、后壁、外侧壁的基底部。室间隔传导时间平均 30～ 40 ms［18］。 根据 Strauss的定义［6］,穿间隔延迟在心电图上表现为第1 个QRSε波切迹,随后左心室以较为延迟的方式被激活［19］;到达最后激活的部位时又延迟了20～40 ms,在心电图上表现为第2 个QRSε波切迹。 相反地,研究发现,在一些具有传统LBBB 心电图表现的患者中,32%的患者室间隔传导时间 ＜20 ms［20］,平均QRSε波时限(133 ±28)ms,在该研究中不存在室间隔传导时间在20～40 ms 的患者,而剩余68%的患者室间隔传导时间 ＞40 ms,平均QRSε波时限为(170 ±16)ms。 这表明一些患者的左束支传导功能可能没有完全阻断,其心室激动顺序与传导时间均与真性LBBB 不同。

由此可见,Strauss 等［6］定义的真性 LBBB 的心电图表现可能更加符合完全LBBB 患者真实情况下的左心室激动顺序。 研究证明,左室起搏导线与心室最晚激动部位的距离可以影响 CRT 的反应性［21］,而左室侧壁、后侧壁通常为放置左室起搏导线的目标区域［22］。 因此,CRT 可有效校正真性LBBB 患者的心室失同步。 综上所述,LBBB 的心电图图形可能反映了心脏内在传导系统的变化与左室心肌复杂的相互作用。 由此可见,确定疾病的发生机制对于CRT 的预后起着至关重要的作用。

3.3 临床意义

目前,临床上不同患者对CRT 的反应性尚不确定［1］,且合并真假性 LBBB 的心衰患者对 CRT 的反应性仍需进一步探索［2］。 此外,多年来真假性LBBB 的定义也在逐步更新。 传统LBBB 的定义为QRSε波时限≥120 ms,V1导联 QS 或 rSε波,Ⅰ、V6导联单向Rε波,Qε波消失;AHA 指南中更提及了Ⅰ、aVL、V5、V6导联出现宽大伴有切迹的 Rε波,在 V5、V6导联因递增不良偶见 RSε波形［23］。 除了传统定义外,2010年,Strauss 等［6］提出了更严格的 LBBB标准,突出了LBBB 体表心电图中QRS 切迹的重要性。 Strauss 等［6］定义的 LBBB 心电图表现如下:QRSε波时限≥140 ms(男性),QRSε波时限≥130 ms(女性);V1和 V2导联 QS 或 rSε波;在Ⅰ、aVL、V1、V2、V5和 V6导联中至少2 个导联可以观察到 QRS波切迹或顿挫。 如符合以上心电图表现,则为真性(完全性)LBBB;如仅符合传统的LBBB 心电图表现但不满足Strauss 定义,则为假性或非真性LBBB。2012年,Perrin 等［7］也提出,心电图 V1导联上 rε波≥1 mm 和(或)aVL 导联 qε波≥1 mm 提示仍存在残余传导,为假性LBBB。

本文纳入的研究中,9 篇通过Strauss 标准界定真假性LBBB,1 篇采用Perrin 标准。 本研究的分析结果显示,真性LBBB 患者CRT 预后更佳、受益更大,但基于不同真假性LBBB 判断标准的亚组分析结果并未显示出明显差异,此结果可能受到原始样本量不足、纳入人群不统一、随访时间不足等因素的影响,在未来仍需更多的研究对不同的真假性LBBB 区分标准进行比较。

由于对CRT 的反应性显著不同,因此区分真假性LBBB 有助于建立更合理的筛选标准,以便在最有可能受益的患者中优先植入CRT 设备,这对患者和医生的临床决策都至关重要。 与此同时,对于假性LBBB 和非LBBB 患者的心衰治疗也需要找到更适合的方式,仍需更多的研究对其背后的机制加以解释,以进一步指导治疗决策。例如,对于假性LBBB 患者如何选择更好的手术时机,上述问题需要更多研究提供更新证据。

3.4 局限性

由于纳入的部分研究样本量较小、数据指标不完整、试验设计不够严谨等原因,本研究尚存在一些局限性。 第一,本文结论仅适用于部分排除了并发症的患者,而存在并发症的真性 LBBB 患者的CRT 预后有待进一步研究。 第二,本文纳入的研究所采用的真假性LBBB 标准并不完全一致。 第三,目前国际上对于CRT 的反应性缺乏统一的定义,且仍缺乏针对真假性LBBB 患者CRT 预后的随机对照试验,目前获得的相关结论有待更多更可靠的研究数据提供支持。

4 结论

相较于假性LBBB 患者,不论是在心脏彩超指标还是在心电图指标上,真性LBBB 患者对CRT 的反应性均更为显著,高反应者占比更大,CRT 校正后心室的同步性更好。 鉴别真假性LBBB 有助于预测CRT 的预后,从而筛选更适合CRT 的人群,对临床决策具有较强的指导意义。