血清LP(a)、LDL-C、Hcy和Cys C与急性脑梗死的相关性及诊断价值的研究

李欣灿，崔 虎

近年来，脑血管病的发病率(340/10万)已经超过肿瘤(276.16/10万)成为造成人类健康的第一大杀手。脑梗死是脑卒中最常见类型，其发病率占脑血管发病率的70%，致残率高达50%左右[1]。脑血管病急性发作时病情发展较快并且其病理生理过程无法逆转，使病人致残率及死亡率较高，给病人的家庭、社会带来沉重的负担和痛苦。因此，针对脑梗死的危险因素应积极地进行早期干预，以减少卒中的发生；并据此对急性脑梗死(ACI)的发病进行早期诊断将对改善ACI的预后至关重要。已有研究[2-4]表明,ACI病人的生化指标如脂蛋白(a)[LP(a)]、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、同型半胱氨酸(Hcy)及胱抑素C(Cys C)等会发生一定程度的变化，但这些生化指标与ACI的相关性及其诊断价值仍不明确。本研究通过检测ACI病人血清LP(a)、LDL-C、Hcy及Cys C水平，探讨其与ACI及其严重程度的相关性，并通过ROC曲线分析入院时临床生化指标单项检测和联合检测诊断ACI的效能，以期为ACI的诊断提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2019年1月至2020年5月收治的ACI(发病72 h内)病人300例作为病例组，其中男162例，女138例，年龄43～91岁，符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2014》[1]中ACI的诊断标准，经头颅CT或DWI-脑弥散加权成像检查确诊为新发脑梗死；并纳入同期健康体检者70名作为对照组，男35名，女35名，年龄44～78岁。2组年龄、性别差异均无统计学意义(P>0.05)；病例组病人吸烟、高血压、糖尿病病史比例均明显高于对照组P<0.01)(见表1)。排除标准：脑出血、无症状脑梗死、既往脑梗死、短暂性脑缺血发作病人；癫痫发作、严重精神疾病及痴呆者；有严重营养不良及严重肝肾功能不全者；合并恶性肿瘤、血液系统疾病、感染、结缔组织疾病及自身免疫系统疾病以及既往有化疗史者。

表1 2组一般资料比较[n；百分率(%)]

1.2 方法 病例组病人于入院后第2天晨起空腹，对照组于体检当天清晨空腹下抽取静脉血3～5 mL，置于柠檬酸钠抗凝管内，3 000 r/min 离心15 min留取上层清液，置于EP管中，利用总胆固醇测定试剂盒(酶法)检测血清胆固醇(CHOL)、三酰甘油测定试剂盒(酶法)检测三酰甘油(TG)、葡萄糖测定试剂盒(葡萄糖氧化酶法)检测葡萄糖(GLU)、高密度脂蛋白胆固醇测定试剂盒(直接法)检测高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、载脂蛋白A1测定试剂盒(免疫透射比浊法)检测Lp(a)、同型半胱氨酸测定试剂盒(酶法)检测Hcy、低密度脂蛋白胆固醇测定试剂盒(直接法)检测LDL-C、胱抑素C测定试剂盒(免疫比浊法)检测Cys C等相关生化指标，采用贝克曼DXC800型全自动生化分析仪，由我院检验科完成检验，均按照试剂盒说明书进行操作，所有检测均符合实验室质控标准，对照组临床指标由我院体检中心提供。

1.3 美国国立卫生研究院卒中量表(NHISS)评分 病例组入院时进行NHISS评分[5]，包括意识水平、意识水平提问、意识水平指令、凝视、视野、面瘫、上下肢运动、肢体共济运动失调、感觉、语言、构音障碍、忽视11个项目，总分42分，评分越低则神经功能缺损程度越轻。并根据NHISS评分将病人分为轻度神经功能缺损组173例(轻度组，NIHSS 评分<5分)、中度神经功能缺损组89例(中度组，NIHSS 评分5～15分)、重度神经功能缺损组38例(重度组，NIHSS 评分>15分)。

1.4 统计学方法 采用t检验、χ2检验、方差分析、q检验、logistic回归分析和ROC曲线分析。

2 结果

2.1 2组血清GLU、CHOL、HDL-C、TG、Lp(a)、Hcy、LDL-C、Cys C水平比较 病例组血清GLU、CHOL、HDL-C、Lp(a)、Hcy、LDL-C、Cys C水平均高于对照组(P<0.05～P<0.01)，2组TG水平差异无统计学意义(P>0.05)(见表2)。

表2 2组血清GLU、CHOL、HDL-C、TG、Lp(a)、Hcy、LDL-C、Cys C水平比较

2.2 ACI各组血清LP(a)、LDL-C、Hcy、Cys C水平比较 轻度组、中度组、重度组血清LDL-C、Hcy水平均逐渐升高(P<0.05)；3组血清LP(a)、Cys C水平差异均无统计学意义(P>0.05)(表3)。

表3 ACI各组血清LP(a)、LDL-C、Hcy、Cys C水平比较

2.3 血清LP(a)、LDL-C、Hcy、Cys C水平单独和联合对ACI的诊断效能分析 对血清LP(a)、LDL-C、Hcy及Cys C进行赋值(正常为1，异常为2)，并通过对病例组数据进行多元logistic回归构建多因素模型(见表4)。ROC分析显示，四项指标中，Hcy单独诊断ACI的准确性较高(ROC曲线下面积、灵敏度、特异性、约登指数分别为0.799、81.00%、88.53%、69.53%)，血清LP(a)、LDL-C、Hcy及Cys C联合检测诊断ACI的准确性最高(ROC曲线下面积、灵敏度、特异性、约登指数分别为0.841、97.14%、90.63%、87.77%)(见表5)。

表4 模型构建公式

表5 单因素及各模型对ACI的诊断效能分析

3 讨论

ACI是脑卒中中发病率最高的缺血性脑血管病，其发生的最重要的病理基础是动脉粥样硬化，其中脑梗死发生率最高的为颈动脉硬化[6]。有研究[7]表明一些生化指标在动脉粥样硬化斑块的发生和发展中起着一定的作用，而有研究[8-10]表明,血清LP(a)、LDL-C、Hcy、Cys C均为动脉粥样硬化的危险因素。

LP(a)主要在肝脏合成，主要的生理功能可能是阻止血管内血块溶解，病理上可促进动脉粥样硬化形成，既往有研究[11]表明，LP(a)是脑卒中的独立危险因素，其引起动脉粥样硬化可能与LP(a)浓度升高引起脂质过氧化，引起炎症细胞迁移形成泡沫细胞，促进动脉粥样硬化斑块形成有关；另外可导致内皮细胞功能紊乱，一氧化氮合成减少，导致血管舒张 ；此外LP(a)还可以通过激活血小板和促进凝血因子激活，促进斑块形成；邵华等[12]研究表明，脑梗死病人的LP(a)水平明显高于无脑梗死对照组，且LP(a)水平与脑梗死严重程度相关，与本研究结果一致，提示LP(a)在一定程度上反映脑梗死的严重程度。DONG等[13]研究表明，LP(a)是脑梗死独立的危险因素，且联合载脂蛋白AI、脂蛋白(A)和红细胞刚性指数构建的回归模型是预测脑梗死发生的有效工具，即联合诊断较单独指标诊断更能预测脑梗死的发生。本研究发现，LP(a)虽然与ACI的发生相关，但却不能用于评估ACI的严重程度；另外，通过ROC分析发现，LP(a)用于诊断ACI的特异性较差(特异性为38.47%，约登指数为16.20%)，需要通过结合血清Hcy、LDL-C、Cys C联合诊断。

LDL-C是一种密度较低的血浆脂蛋白，约含25%蛋白质与49%胆固醇及胆固醇酯，在血浆中起转运内源性胆固醇及胆固醇酯的作用。研究[14-15]表明，LDL-C升高可导致血管内皮细胞及平滑肌细胞损伤，启动血管壁的炎性反应，经修饰后的LDL-C能被巨噬细胞所识别,与其他炎性细胞形成泡沫细胞，从而导致动脉粥样硬化的发生。本研究结果显示，LDL-C水平在ACI病人中升高，且随着ACI严重程度(NHISS评分)的加重，LDL-C水平也随之增加。MENG等[16]研究表明LDL-C水平增高可导致脑梗死的发生，且脑梗死程度越重其水平越高，与本研究结果一致，即LDL-C水平升高与ACI的严重程度呈正相关，发现其水平升高，临床可及时早期干预降低其水平以预防脑梗死的发生；但是，LDL-C诊断ACI的特异性为54.22%，约登指数为35.55%，单独依靠LDL-C作为ACI的诊断指标尚不能取得较好的结果。

目前研究表明Hcy是脑梗死的独立危险因素[17]，Hcy作为甲硫氨酸和半胱氨酸代谢的中间产物，主要通过促进超氧化物和过氧化物的生成，抑制内皮细胞分泌一氧化氮，促进动脉平滑肌细胞增生，导致血管内皮细胞损伤以及动脉粥样硬化斑块形成[18]。本研究结果显示，病例组Hcy水平高于对照组，且水平越高，脑梗死程度越严重，与既往研究[19]结果一致。刘柳等[20]研究表明，Hcy对ACI的诊断均具有较高的灵敏度和特异性，且与氧化低密度脂蛋白及脂蛋白相关磷脂酶A2联合检测对脑梗死的诊断具有较高的价值。本研究结果显示，Hcy与ACI的严重程度呈正相关，且单独用于ACI的诊断时具有相对较高的灵敏度和特异性(分别为81.000%、88.532%)，较血清LDL-C、LP(a)、Cys C有较高的诊断价值，且ROC曲线下面积为0.799，约登指数为69.53%，表明Hcy水平增高诊断ACI更可靠。临床上其水平增高可口服叶酸及维生素B12，从而预防ACI的发生。

Cys C作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂，主要生理作用是抑制内源性半胱氨酸蛋白酶的活性。有研究[21]认为Cys C与脑梗死及其严重程度相关，引起缺血性脑血管病的发生可能与Cys C参与调解半胱氨酸蛋白酶活性，从而影响细胞外基质的产生与降解，进而导致细胞外基质重塑，诱发动脉硬化的形成与发生；另外Cys C也可直接参与炎症反应，参与动脉硬化斑块的形成过程。另外，有研究[22]表明，Cys C可能通过促进高血压、糖尿病的发生而影响脑梗死的发生及进展；但也有研究[23]认为Cys C与脑梗死的严重程度无显著的相关性。在本研究中，ACI各组Cys C水平差异无统计学意义。此外，其作为一种单独的指标在对ACI进行诊断时，其虽然具有较好的特异性(85.65%)，但其灵敏度及准确性均较差(ROC曲线下面积为0.662，灵敏度为30.00%，约登指数为15.65%)，有漏诊的可能，临床上应注意结合其他生化指标甚至影像学诊断。

通过联合不同的血清检测指标组合模式进行ROC分析显示，血清LP(a)、Hcy、LDL-C及Cys C联合在ACI的诊断中可获得较单个指标更高的准确性；联合血清LP(a)、LDL-C、Hcy及Cys C对ACI的诊断的准确性最佳(ROC曲线下面积为0.841，灵敏度为97.14%，特异性为90.63%，约登指数为87.77%)，若临床工作中遇到四项指标均增高时应警惕ACI的发生，及早采取干预措施预防ACI的发生。

本研究尚存在不足，病例数较少及中、重度病人的比例较轻度低；且未对ACI病人进行分型，尤其是动脉硬化性和心源性机制不同，可能对结果有一定的影响。另外，未对病人的预后进行随访，不能明确上述生化指标对ACI预后的影响。

综上所述，血清LP(a)、LDL-C、Hcy、Cys C在ACI病人中呈异常表达，且与病人的严重程度相关，四项指标检联合检测具有较高的敏感度和特异性，其可能成为早期预测ACI发生的生物学指标。