播散型组织胞浆菌病1例并文献复习

曾婷婷，陈小龙，曹国强

(陆军特色医学中心呼吸与危重症医学科，重庆 400042)

组织胞浆菌病是由荚膜组织胞浆菌引起的一种地方性具有传染性的深部真菌病，主要经呼吸道进入人体，引起肺部甚至全身性感染[1]。该病在我国罕见，临床表现缺乏特异性，常漏诊、误诊，影响预后。现报道本院1例播散型组织胞浆菌病，将诊疗过程总结如下。

1 病例资料

患者男，61岁，因“发热、咳嗽、咳痰1个月余”于2019年5月28日入院。1个多月前患者受凉后出现发热(体温波动在38.5～39 ℃)、阵发性咳嗽，偶咳黄白色黏液痰，外院胸部CT提示“双肺间质性改变、双肺小结节影”，予以头孢唑林治疗无效，遂转入本院。入院查体：体温37 ℃，脉搏112次/分。双肺呼吸音稍粗，可闻及湿啰音。腹软，扪及肝脏增大于剑突下8 cm，右锁骨中线下6 cm，质硬，触痛(+)。血常规+C反应蛋白(CRP):白细胞 8.27×109/L、红细胞 3.80×1012/L、血小板 155×109/L、血红蛋白 146 g/L、中性粒细胞百分比 86.42%、CRP 111.5 mg/L；凝血项:D-二聚体 1 505.00 μg/L；白细胞介素(IL)-6 74.32 pg/mL、降钙素原(PCT)1.42 ng/mL；肝功能指标：清蛋白33.3 g/L、天门冬氨酸氨基转移酶(AST) 60.7 U/L、丙氨酸氨基转移酶(ALT)72.3 U/L、碱性磷酸酶(ALP)548.5 U/L、L-γ-谷氨酰转肽酶(GGT)661.2 U/L、总胆红素(TBIL) 27.0 μmol/L、乳酸脱氢酶(LDH) 784.4 U/L；自身抗体检测：抗核抗体弱阳性，其余阴性。生化、肾功能、红细胞沉降率、甲状腺功能未见明显异常，结核T细胞斑点检测阴性。2019年5月29日胸部CT：双肺散在网格、斑片状模糊影，以双肺上叶为著(图1)。腹部CT：(1)肝硬化，门静脉高压，食管胃底静脉曲张；(2)肝门部肿大淋巴结，脂肪肝；(3)脾大，脾脏低密度影，考虑局限性脾梗死可能。痰涂片：大量G+球菌、G-球菌;少量G+杆菌、G-杆菌。初步诊断：(1)双肺感染；(2)肺结核？(3)肝硬化。诊疗经过:入院经验性予以哌拉西林钠他唑巴坦(4.5 g，每天3次)抗感染及退热等对症支持治疗，患者体温降至37.5 ℃，咳嗽咳痰症状稍减轻，但第3天体温上升，最高达39 ℃，结合患者胸部CT，考虑肺结核可能性大，于第4天予以诊断性抗结核治疗(异烟肼0.3 g/d、利福喷丁0.6 g 2次/周、阿米卡星0.4 g/d、莫西沙星0.4 g/d)，但患者仍间断发热，呈弛张热，最高达40 ℃，为进一步明确病因，于第10天行纤维支气管镜检查，结果提示：镜下未见新生物、局部黏膜浸润及出血等。肺泡灌洗液送检：墨汁染色未查见隐球菌；抗酸染色未查见抗酸杆菌；革兰染色未查见细菌、真菌；六胺银染色未查见卡氏肺孢子包囊；结核DNA测定阴性；GM试验0.23。患者反复发热，哌拉西林他唑巴坦治疗效果不佳，纤维支气管镜未查找到特殊病原体。为控制感染，于第11天予以琥珀酸氢化可的松50 mg 静脉滴注,甲泼尼龙40 mg 静脉注射，结合患者痰涂片结果(以G+球菌、G-球菌为主)，于第15天加用替考拉宁(0.2 g ，每天1次)抗感染。入院第17天，诊断性抗结核治疗2周效果不佳，停用抗结核药物。入院第22天患者病情逐渐加重，出现全身乏力，精神、食欲欠佳，双下肢轻度凹陷性水肿，改为用亚胺培南西司他汀(1 g/8 h)抗感染，同时当天正电子发射计算机断层显像(PET-CT)结果回示：双肺上叶散在异常密度影，未见氟代脱氧葡萄糖(FDG)代谢增高，考虑炎性增生；双侧颈部、肝门区及腹膜后多发淋巴结显示，部分增大，部分病灶FDG代谢，考虑炎性增生。临床考虑恶性淋巴瘤可能，进一步完善颈部淋巴结活检及骨髓穿刺。入院第30天淋巴结活检提示：肉芽肿性炎伴坏死(结核杆菌PCR阴性)(图2A)。第31天骨髓穿刺活检回示：粒巨两系无明显异常，红系不代偿增生，可见吞噬型组织细胞(图2D)。在排除了血液系统疾病可能后，本科最终考虑诊断：(1)发热待查：淋巴结结核？(2)双肺感染；(3)肝硬化。患者住院期间先后予以抗感染，诊断性抗结核及糖皮质激素药物抗炎及对症支持治疗无效，要求出院。

图1 2019年5月29日胸部CT影像

随访：患者病情加重，于外院就诊，再次行骨髓穿刺细胞学检查，提示：荚膜组织胞浆菌。最终确诊：(1)播散型组织胞浆菌病；(2)肺部感染；(3)肝硬化失代偿期。予以两性霉素B抗真菌治疗,剂量为：7月5日10 mg/d、7月6-8日25 mg/d、7月9日30 mg/d、7月10日40 mg/d、7月11-17日50 mg/d、7月18-20日40 mg/d，静脉滴注，总疗程16 d；后因病情反复，改为伏立康唑 200 mg 静脉滴注，每12小时1次，总疗程16 d。同时予以头孢他啶控制细菌感染(2 g，静脉滴注，每天2次，共21 d)、地塞米松减轻炎症反应(10 mg/d，静脉滴注，共5 d)，后病情好转出院，出院后继续口服伏立康唑(50 mg，每天2次)3个月，后复查胸片等无明显异常。

回顾该患者于本院诊疗经过，患者有反复发热及呼吸道症状，辅助检查提示肝脾、淋巴结肿大，肝功能异常，贫血，血小板降低等，符合播散性组织胞浆菌病系统受累临床表现，重新请病理科阅片，淋巴结组织分别予以HE染色(图2 B)，六胺银染色(图2 C)后明显可见组织细胞或单核巨噬细胞内、外有特异性直径2～4 μm卵圆形有荚膜无动基体的酵母相菌，骨髓细胞Wright染色涂片中也发现典型的荚膜组织胞浆菌(图2 D)。

A:淋巴结肉芽肿性炎伴坏死(HE染色，×40)；B:淋巴结(HE染色，×400)；C:淋巴结(六胺银染色，×400)；D：骨髓细胞 (Wright染色，10×100 油镜)。

2 讨 论

组织胞浆菌病是指任何培养、组织病理学、骨髓和血涂片中发现荚膜组织胞浆菌[1]。如果患者只有1个部位受累，缺乏系统性受累的症状或体征(如发热、体重减轻、肝脾和淋巴结肿大、血细胞减少等)即定义为局灶性组织胞浆菌病；如果从血液、骨髓或组织活检中证实存在该真菌并有系统性主诉，或从2个非污染性部位证实存在该真菌即考虑为播散型组织胞浆菌病[2]。该患者的诊断符合播散型组织胞浆菌病。

荚膜组织胞浆菌是一种地方性的机会性感染真菌，在美国中西部、非洲及拉丁美洲流行[1]，在中国罕见。据相关文献报道，75%的病例发生在我国南方长江流域，特别是云南、江苏、湖南、湖北、四川[1-4]。2001-2014年，重庆有33例相关病例[2]。该真菌通常存在于潮湿的土壤中，尤其是鸟类及蝙蝠的排泄物中，主要经呼吸道进入人体，也可经皮肤、黏膜、胃肠道传播[1,5-7]，故感染者通常有流行病学接触史。仔细询问患者是否有外出旅行以及野外活动史，患者明确否认，故本例患者感染源无法明确。既往认为，感染该真菌后有一定的自限性，但当摄入大量病原体或宿主自身有免疫缺陷时(如高龄，人类免疫缺陷病毒感染，实体器官移植术后，长期使用激素、干扰素等)易进展为播散型组织胞浆菌病，致死率高[1,8]。本例患者有肝硬化的基础疾病，机体免疫力降低，有感染该真菌的高危因素，但肝硬化本身可导致脾大脾亢、肝功能异常、血细胞减少等，与播散型组织胞浆菌病系统受累时临床表现及辅助检查结果部分相似，易干扰临床医生的诊断。

1990-2011年，在中国已报道300余例组织胞浆菌病[4]，有75.2%的相关文献提及误诊[2]。我国播散型组织胞浆菌病临床表现主要为发热(89.5%)、呼吸道症状(38.1%)、肝肿大(68.1%)、脾肿大(72%)、淋巴结肿大、血细胞不同程度减少、肝功能异常、乏力、消瘦等，甚至可侵犯胃肠道、中枢神经系统、肾上腺、心内膜、皮肤黏膜等引起相应症状[1,9]。影像学表现为肺部结节样阴影，结节中心钙化形成典型靶征、霰弹征，也可呈斑片、空洞甚至粟粒样改变，常伴肺门及纵隔淋巴结肿大[7,10]。临床表现及影像学缺乏特异性，易误诊为结核病。动物实验中发现，以荚膜组织胞浆菌素纯蛋白衍生物(P-HTPM)为抗原的动物皮肤试验、酶联免疫吸附试验(ELISA)和胶体金免疫层析法(GICA)对荚膜组织胞浆菌病的诊断及其与结核病的鉴别诊断有重要价值[11]，临床中常采用骨髓或外周血涂片、病理组织切片特殊染色方法来协助诊断，显微镜下查找到荚膜组织胞浆菌即可确诊[12-13]。真菌培养阳性是诊断该病的“金标准”，但培养至少需要4～6周，阳性率为50%～80%，故临床较少使用[2,5]。当患者出现长期不规则发热、淋巴结和肝脾肿大、消瘦等表现，排除常见发热性疾病或找不到病因，并怀疑有特殊病原体感染时，不仅需考虑组织胞浆菌病，还有内脏利什曼病及马尼菲青霉菌病，三者临床表现以及实验室检查结果相似，病原体在显微镜下形态也十分容易混淆[13-14]，骨髓细胞过碘酸雷夫染色(PAS染色)可协助鉴别：荚膜组织胞浆菌为单个窄颈芽孢，只有荚膜染色，形态清晰连续呈红色，细胞内容物不被染色；利什曼原虫不着色或着色浅或颗粒状而不连续；马尼菲青霉菌呈腊肠状并形成横隔分裂成二[2，13-14]。

误诊原因：(1)临床医师知识面窄，缺乏相关系统罕见病、少见病的知识；(2)该疾病的临床、影像学表现缺乏特异性，容易误诊为肺部感染、结核病、淋巴瘤；(3)辅助科室的局限性。荚膜组织胞浆菌在骨髓、血液及组织中不均匀分布，可能需要多次取材镜检才能发现，而且需要有经验的病理科医生才能识别。在本案例中，临床医生随访获得其确诊信息后，请病理科及血液科再次阅片，均发现了典型的荚膜组织胞浆菌，也说明了该病的罕见及病理科医生对该病缺乏了解。

综上所述，在临床工作中，应当仔细从患者流行病学史、病史、临床症状、详细查体中寻找线索，结合实验室、病理检查,重视多学科联合互动来进行诊治。诊断不明确而出院或转院患者要注意随访，掌握患者后续诊断、治疗情况，可帮助临床医生纠正思维的误区，积累临床工作经验，扩宽临床思维。