小剂量替罗非班联合替格瑞洛治疗不稳定型心绞痛的临床效果

杨俊，张霞

(郸城县中医院 心内科，河南 周口 477150)

不稳定型心绞痛(unstable angina pectoris，UAP)是一种严重的冠心病，常见于老年人，典型症状为胸痛，若未及时治疗或控制不当，可发展为心律失常、急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)，甚至猝死[1]。目前UAP的治疗原则主要是控制原有病变，预防其进一步发展，从而降低心肌梗死、猝死的发生风险。临床治疗UAP的常用药物有抗血小板、抗凝药。替格瑞洛是常用抗血小板药，能抑制血小板P2Y12 ADP受体，阻断血小板活化、信号传导过程，但单独应用效果欠佳，往往难以达到理想抗血小板作用[2]。替罗非班是新型抗血小板药，能阻碍血小板聚集、激活过程，降低血栓发生率，已广泛应用于治疗AMI，有利于预防AMI患者由于心肌缺血而引发的心脏事件[3]。基于此，本研究前瞻性选取102例UAP患者，旨在探讨小剂量替罗非班联合替格瑞洛的应用效果。报告如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料前瞻性选取2019年10月至2020年10月郸城县中医院收治的102例UAP患者，按照随机数字表法分为常规组和试验组，各51例。常规组女23例，男28例，病程2～10 a，平均(5.78±1.67)a，年龄56～72岁，平均(64.31±3.54)岁，NYHA分级Ⅰ级15例，Ⅱ级26例，Ⅲ级10例，合并症高血压23例，糖尿病18例；试验组女25例，男26例，病程1～11 a，平均(6.12±2.24)a，年龄58～73岁，平均(65.21±3.45)岁，NYHA分级Ⅰ级14例，Ⅱ级29例，Ⅲ级8例，合并症高血压26例，糖尿病17例。两组一般资料均衡可比(P>0.05)。本研究经郸城县中医院医学伦理委员会审核批准通过。

1.2 选取标准(1)纳入标准：①经临床体征、症状检查明确为UAP；②入院时存在典型心绞痛表现，疼痛程度CCS分级≥Ⅲ级；③心电图出现明显改变，可见倒置T波，持续或短暂相邻导联ST短压低或抬高≥1 mm；④患者及家属签署知情同意书。(2)排除标准：①血小板减少、活动性出血等出血倾向；②肌钙蛋白水平>5倍正常值；③自身免疫性病、血液系统病、恶性肿瘤；④药物过敏史；⑤近1个月手术史、外伤史或抗血小板药应用史；⑥近1年脑卒中史。

1.3 治疗方法

1.3.1基础治疗 两组均接受降压、降糖、硝酸酯类、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂等基础治疗。

1.3.2常规组 接受替格瑞洛(AstraZeneca AB，注册证号H20171080)治疗，口服，每天2次，负荷剂量每次100 mg，维持剂量每次90 mg。

1.3.3试验组 接受小剂量替罗非班(沈阳新马药业有限公司，国药准字H20153199)+替格瑞洛治疗。替格瑞洛用法用量同常规组，替罗非班静脉滴注，负荷剂量5 μg·kg-1，之后以0.075 μg·kg-1·min-1剂量持续静滴72 h。两组均持续治疗7 d。

1.4 观察指标(1)疗效。心绞痛发作频次下降>80%，静息心电图缺血性ST段压低，倒置T波基本恢复为显效；心绞痛发作频次下降50%～80%，静息心电图ST段压低，倒置T波变浅≥50%或T波从低平改变为直立为有效；未达到以上标准为无效。有效率、显效率之和为总有效率。(2)治疗前后心绞痛发作频次、持续时间。(3)治疗前后血清炎症因子水平变化。空腹抽取4 mL静脉血，离心(3 500 r·min-1，10 min)，分离血清，以酶联免疫吸附试验(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)测定两组血清白介素(interleukin，IL)-6、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)水平，试剂盒由上海酶联生物科技公司提供。(4)不良反应(牙龈出血、鼻衄、尿隐血、大便隐血阳性)发生情况。

2 结果

2.1 疗效试验组总有效率较常规组高，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者疗效比较[n(%)]

2.2 心绞痛症状改善情况治疗前两组心绞痛发作频次、持续时间比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组心绞痛发作频次下降，持续时间缩短，且试验组心绞痛发作频次较常规组低，持续时间较常规组短，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 治疗前后两组患者心绞痛症状改善情况

2.3 炎症因子水平治疗前两组血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均下降，且试验组较常规组低，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 治疗前后两组患者血清炎症因子水平比较

2.4 不良反应试验组不良反应发生率与常规组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组不良反应发生情况比较[n(%)]

3 讨论

UAP是一种介于稳定型心绞痛与AMI间的临床综合征，极易引发AMI。报道指出，UAP发生3个月内继发AMI概率约为30%，而1 a内AMI发生率在13%左右，病死率可达3%～18%[4]，严重危害患者生命健康及生活质量。因此寻找一种安全、经济、高效的治疗方法有积极意义。

慢性炎症、血小板异常活化、冠脉斑块破裂或不稳定在UAP发生、进展中发挥重要作用，故控制炎症、抗血小板、稳定冠脉斑块是UAP治疗的关键。本研究显示，试验组总有效率94.12%高于常规组80.39%，治疗后心绞痛发作频次低于常规组，持续时间短于常规组，提示小剂量替罗非班+替格瑞洛能减轻UAP患者心绞痛症状，提高疗效。替格瑞洛是可逆性ADP受体抑制剂，能可逆性抑制血小板P2Y12受体，阻断ADP介导的血小板活化，阻碍血小板信号传导，且能增加人体外周血腺苷水平，起到保护心功能作用，从而改善病情[5]。替罗非班属于可逆性Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂，半衰期短、起效快，能竞争性阻断纤维蛋白原结合血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa，阻碍血小板聚集，抑制血小板形成；通过调节血小板活性，能抑制血管黏附因子-1、细胞间黏附因子-1、血管性血友病因子分泌，并促进内皮一氧化氮酶合成，从而抑制内皮细胞损伤，改善内皮功能，减轻心绞痛症状[6]。二者联合能进一步提高疗效，抑制心绞痛发作。另外本研究发现，试验组不良反应发生率为9.80%，常规组为3.92%，两组间比较，差异无统计学意义。提示小剂量替罗非班+替格瑞洛可提高疗效，且用药安全性相对较高。

大量研究表明，UAP病理基础为动脉粥样硬化、血栓形成，而炎症浸润则贯穿动脉粥样硬化发生、进展全部过程[7]。hs-CRP属于补体激活剂，可上调外周血血管黏附因子-1、细胞间黏附因子-1水平，刺激炎症因子分泌，参与动脉粥样硬化过程。IL-6能损害血管内皮细胞，刺激血小板活化，从而诱使动脉粥样硬化发生。而TNF-α是血管内膜增厚、冠脉内皮功能失调的始动因素。有研究指出，UAP患者血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平升高，升高程度可反映病情严重程度[8]。本研究发现，治疗后试验组血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平较常规组低，可见小剂量替罗非班+替格瑞洛能有效减轻UAP患者血管炎症反应。

综上，小剂量替罗非班+替格瑞洛是一种安全、有效的UAP治疗方法，能明显减轻炎症反应，抑制心绞痛发作。