抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎合并间质性肺疾病的临床特征与预后

谢家琪，武英虎，彭博，和小纹，王聪聪，高永华

(郑州大学第一附属医院 呼吸内科，河南 郑州 450000)

抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎(antineutrophil cytoplasmic antibodies associated vasculitis，AAV)是一类全身系统性自身免疫性疾病，包括肉芽肿性多血管炎、显微镜下多血管炎(microscopic polyangitis，MPA)、嗜酸性肉芽肿性多血管炎，可累及多个器官，如肺、肾、皮肤等[1-2]。研究表明，57%～82%的AAV患者累及肺部，对AAV的深入研究发现，肺部受累可作为 AAV患者的首要或唯一表现，甚至有些患者早期仅表现为ANCA阳性肺部损伤症状，未达到AAV的诊断标准，在后期随访中才进展成AAV[3-5]。胸部CT是评估血管炎患者有无合并间质性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)的重要检查方法。已有研究表明，血管炎合并ILD与AAV不良结局有关[6-8]。然而，既往研究样本量较小[6-10]，现尚缺乏对AAV合并ILD疾病的大数据临床研究。本研究收集郑州大学第一附属医院2014年1月至2018年12月的356例AAV患者的临床资料，探讨AAV合并ILD的临床特点及预后。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析郑州大学第一附属医院2014年1月至2018年12月收治的356例AAV患者的临床资料。根据胸部CT结果分为AAV合并ILD组(n=109)和单纯AAV组(n=247)，比较两组患者的临床特征与预后。收集内容包括：(1)一般情况，含性别、年龄、吸烟史、伯明翰系统性血管炎活动性评分(Birmingham systemic vasculitis activity score，BVAS)、发热、咳嗽、胸闷、咯血；(2)实验室检查结果，含抗髓过氧化物酶抗体(myeloperoxidase anti-neutrophil cytoplasmic antibody，MPO-ANCA)、抗蛋白酶3抗体(proteinase 3 specific anti-neutrophil cytoplasmic antibody，PR3-ANCA)、肌酐、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)水平、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)；(3)胸部高分辨率计算机断层扫描(high-resolution computed tomography，HRCT)结果。本研究经郑州大学第一附属医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 选取标准(1)纳入标准：①检查结果符合美国风湿病学会和/或2012年Chapel Hill血管炎共识会议分类标准[11]；②临床资料完整。(2)排除标准：①职业/环境因素、药物、放射性治疗等诱发的ILD；②合并其他呼吸系统疾病(肺气肿、支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病、肺结核、胸部肿瘤)；③合并结缔组织病或自身免疫性疾病。

2 结果

2.1 一般资料AAV合并ILD组平均年龄大于单纯AAV组，咳嗽、胸闷发生率，MPO-ANCA、 PR3-ANCA阳性率高于单纯AAV组，差异有统计学意义(P<0.05)。AAV合并ILD组中MPA患者占比低于单纯AAV组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组性别、吸烟人数、BVAS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 两组器官受累情况AAV合并ILD组耳鼻喉累及率高于单纯AAV组，差异有统计学意义(P<0.05)，两组其他器官累及率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组器官受累情况比较[n(%)]

2.3 预后结合患者病历资料、门诊复查记录，通过电话随访。以AAV确诊时间为随访起点，随访截至2019年12月31日，终止事件为患者死亡。356例AAV患者中，306例(86.00%)完成随访，中位随访时间[31(19，56)]个月。90例AAV合并ILD患者中43例死亡，216例单纯AAV患者中51例死亡。AAV合并ILD组患者生存率低于单纯AAV组，差异有统计学意义(P<0.05)。见图1。

图1 两组Kaplan-Meier生存曲线

3 讨论

AAV是一类全身系统性自身免疫性疾病，常有肺部受累[1]。近年来，AAV与ILD的关系越发受到重视。AAV合并ILD的发病率在既往研究中差异较大，两项研究显示，AAV合并ILD发生率分别为10.3%和66.0%[12-13]，本研究中AAV合并ILD发病率为30.61%。上述差异可能为以下因素所致：(1)遗传及环境差异；(2)临床中接受胸部CT检查者多为有呼吸系统症状或重症AAV患者，此因素可使AAV合并ILD患病率被低估。

本研究中AAV合并ILD组患者年龄明显高于非ILD组，符合流行病学结果[6,14]。既往研究显示，AAV合并ILD患者中男性较多[15]，而本研究中AAV合并ILD组男性患者比率虽高于单纯AAV组，但差异无统计学意义，这可能与既往研究样本量较小有关，故亦应重视AAV女性患者发生ILD的可能。已有研究发现亚洲国家AAV患者更易合并ILD，且ILD患者中MPO-ANCA阳性率高[16-19]，为AAV合并ILD的危险因素。有研究推测MPO-ANCA活化中性粒细胞释放蛋白溶解酶导致肺损伤，进而引起ILD[20]。李娟等[21]研究发现AAV合并ILD患者PR3-ANCA阳性率低，为AAV合并ILD的保护因素。本研究结果显示，AAV合并ILD组患者MPO-ANCA阳性率高，而PR3-ANCA阳性率低。关于PR3-ANCA阳性是否为AAV合并间质性肺炎的保护因素，其相关机制文献报道较少，尚需进一步研究。本研究数据显示，AAV合并ILD患者多累及肾、心血管和关节，与先前研究结果[21]相符。因此，建议AAV患者确诊ILD后，应重点关注有无肾脏、心血管及关节等受累症状及体征，必要时接受相关检查。AAV合并ILD患者较单纯AAV发病患者预后差，ILD是AAV患者死亡的独立危险因素[1,22-23]，AAV合并ILD患者病死率为47.8%，与单纯AAV组相比，其生存曲线下降趋势明显。然而临床中胸部CT并非AAV患者的常规检查，AAV患者肺部诊断不足，因此，建议将胸部CT检查列入AAV患者的常规检查项目。

国内关于AAV合并ILD的研究较少，尤其缺乏大样本研究数据。本研究样本量大，亦对AAV合并ILD患者的临床特征及预后进行了分析。但本研究仍存在一定的局限性，首先，这是一项回顾性研究，不能排除选择偏倚；其次，由于临床上较少AAV患者接受肺功能、支气管镜检查，本研究缺少对此类数据的分析。然而本研究中的影像学资料全部来源于肺部CT，这是肺部疾病诊断最为快速准确、最具备可行性的方法。

综上所述，与单纯AAV相比，AAV合并ILD组患者年龄大，MPO-ANCA阳性率高，PR3-ANCA阳性率低，更易有咳嗽、胸闷等症状，预后较差。未来仍需大规模前瞻性研究探讨AAV合并ILD的治疗方法及预后。