孕早期FPG、HbA1c、PAPP-A联合检测对妊娠期糖尿病的预测价值

黄雨龙，黄子芳

(1.青海省妇幼保健院综合内科，西宁810007;2.长春中医药大学中医学院，长春130117)

妊娠期糖尿病在妊娠期女性中较为常见，以胰岛素抵抗所引发的糖代谢紊乱致血糖水平异常升高为主要临床表现，具体发病机制尚不完全明确［1］。流行病学资料显示，孕期出现妊娠期糖尿病的风险高达15%左右，严重影响孕妇及胎儿的健康［2］。女性处于妊娠期时，机体为满足胎儿生长发育所需会明显提高糖、脂肪、蛋白质三大营养物质的代谢水平及摄入量，加之妊娠期女性的机体生理状态较为特殊，因此易引发血糖水平异常升高，出现妊娠期糖尿病［3］。而血糖异常升高可导致羊水增多、胎儿畸形、胎膜早破、巨大儿等并发症［4－5］。有研究提出，孕期长时间的高血糖状态可对胎儿心脏功能造成损害，进而影响胎儿预后［6］，及早防治妊娠期糖尿病的发生发展尤为重要。妊娠期孕妇体内多种激素急剧变化，易导致糖代谢紊乱及糖耐量异常，一旦超过孕妇的机体代偿能力会导致孕早期空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)水平异常升高［7］。糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)是糖与血红蛋白相结合的产物，可反映较长一段时间内血糖控制水平［8］。妊娠相关血浆蛋白A(pregnancy－associated plasma protein A，PAPP－A)可通过调节胰岛素样生长因子利用度而达到调节胰岛素代谢水平的目的，与妊娠期糖尿病的发生发展密切相关［9］。鉴于此，本研究主要分析三者联合检测对妊娠期糖尿病的预测价值，以期为娠期糖尿病的防治提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年3月至2019年3月青海省妇幼保健院接诊的572例孕早期(＜14周)孕妇作为研究对象，采用巢式病例对照研究方法进行分析，所有研究对象中剔除5例要求终止妊娠、9例出现不良妊娠结局(其中自然流产3例，胎停4例，胎儿畸形引产2例)、12例失访的孕妇，最终纳入546例。根据孕24～28周时进行的葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)结果筛选出患有妊娠期糖尿病者48例(糖尿病组)与无妊娠期糖尿病者498例(非糖尿病组)。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》的相关要求，孕妇均签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准:①糖尿病组符合第9版《妇产科学》［10］中妊娠期糖尿病的诊断标准，即OGTT中满足FPG≥5.1 mmol/L、服糖后1 h血糖≥10.0 mmol/L、服糖后2 h血糖≥8.5 mmol/L中的任一项即可诊断为妊娠期糖尿病;②两组年龄均为25～35岁;③两组孕周均＜14周;④两组均为单胎妊娠。排除标准:①两组妊娠前存在血脂及血糖异常;②两组妊娠前及妊娠期存在多囊卵巢综合征、冠心病、肝肾功能异常、胰腺炎、高血压等疾病;③促排卵或人工授精妊娠。

1.3 方法

1.3.1 资料收集 收集患者年龄、孕前体质指数、孕次、产次、受孕方式，孕早期FPG、HbA1c、PAPP－A水平以及孕中期OGTT检查结果等相关资料。

1.3.2 孕早期FPG、HbA1c、PAPP－A水平检测 于孕11～13+6周，抽取空腹外周静脉血9 mL，其中2 mL外周静脉血在4℃下以离心半径10 cm，3 500 r/min离心10 min取上层血清，应用AU5400全自动生化分析系统(美国Beckman Coulter公司)，采用葡萄糖氧化酶法检测FBG水平。2 mL外周静脉血在HbA1c溶血剂稀释后，4℃下以离心半径10 cm，3 500 r/min离心10 min取上层血清，静置1～2 h后应用HbA1c分析仪(美国Bio－Rad公司)，采用高效液相色谱法检测HbA1c水平。5 mL外周静脉采用1∶9枸橼酸钠抗凝处理，4℃下以离心半径15 cm，3 000 r/min离心15 min取上层血清，置于－80℃冰箱内保存，采用酶联免疫吸附测定－双抗体夹心法检测血清PAPP－A水平，操作步骤严格按照试剂盒说明书进行。结果以450 nm波长吸光度值为准，绘制标准曲线。

1.3.3 孕中期OGTT检查 孕24～28周，禁食8 h后行OGTT检查，5 min内口服含有75 g的葡萄糖溶液300 mL，抽取试验前及试验后1、2 h静脉血5 mL，以离心半径10 cm，3 500 r/min离心10 min后取上层血清，应用AU5400全自动生化分析系统(美国Beckman Coulter公司)，采用葡萄糖氧化酶法检测血糖水平。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，计数资料比较采用χ2检验;符合正态分布的计量资料以均数±标准差(¯x±s)表示，两组间比较采用独立样本t检验;绘制受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC曲线)，分析FPG、HbA1c及PAPP－A对妊娠期糖尿病的预测价值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组一般资料比较 两组年龄、孕次、产次及受孕方式比较差异无统计学意义(P＞0.05)，而糖尿病组体质指数高于非糖尿病组(P＜0.05)，见表1。

表1 两组孕早期孕妇一般资料比较

2.2 两组FPG、HbA1c及PAPP－A水平比较 糖尿病组FPG、HbA1c水平明显高于非糖尿病组(P＜0.01)，PAPP－A水平明显低于非糖尿病组(P＜0.01)，见表2。

表2 两组孕早期孕妇FPG、HbA1c及PAPP-A水平比较 (¯x±s)

2.3 FPG、HbA1c及PAPP－A预测妊娠期糖尿病的ROC曲线 ROC曲线分析结果显示，FPG、HbA1c、PAPP－A预测妊娠期糖尿病的ROC曲线下面积(area under curve，AUC)分别为0.667、0.719、0.626，当临界值分别为4.74 mmol/L、5.38%及1.02时，灵敏度分别为58.3%、68.4%、53.1%，特异度分别为61.4%、71.3%、58.6%;而三者联合检测预测妊娠期糖尿病的AUC为0.821，灵敏度为88.9%，特异度为73.5%。见表3、图1。

图1 FPG、HbA1c及PAPP-A预测妊娠期糖尿病的ROC曲线

表3 FPG、HbA1c及PAPP-A预测妊娠期糖尿病的ROC曲线分析结果

3 讨 论

糖尿病是常见的糖代谢异常性疾病，随着人们生活水平的提高及饮食结构的改变，其发病率也明显升高［11］。长期的血糖异常状态可引发血管内皮功能损害、血流阻力增加、血液黏稠度增高等症状，若未能及时干预，即可引发机体多脏器损伤［12］。而妊娠期糖尿病又为妊娠期女性常见的并发症之一，其发病率约为15%［13］，可明显增加妊娠期高血压等并发症的发生风险，进而影响孕妇及胎儿的健康及正常分娩［14－15］。研究证实，妊娠期糖尿病患者血糖水平过高可引发血管内皮功能损害、血流阻力增大而增加巨大胎儿、胎儿畸形、流产、剖宫产、早产、新生儿低血糖、新生儿窒息、产后出血等不良妊娠结局的发生风险［16］。了解妊娠期糖尿病的相关危险因素及其与危险因素间的交互作用，对预防糖尿病及其并发症的发生与治疗具有重要意义。

机体内胰岛素分泌相对不足以及外周组织对胰岛素抵抗是发生糖尿病的主要原因。高血糖状态可影响胚胎细胞的正常分裂、增殖及分化，致使胚胎发育异常而出现胎儿畸形、自然性流产等;可增加胎儿体内糖、脂肪及蛋白质的合成与利用，导致巨大儿的发生;可通过胎盘影响胎儿的糖代谢水平，致使胎儿机体内胰岛素水平异常升高，而过多的胰岛素又可拮抗糖皮质激素促进胎儿Ⅱ型肺泡表面活性物质合成及释放的作用，最终导致胎儿的肺脏延迟成熟;羊水内含糖量随之升高，可增加宫腔内压力，引发胎膜早破［17－19］;另外因母体胰岛素并不能传递给胎儿，胎儿自身胰岛素分泌量增加，胎儿脱离母体后因糖分摄入不足而出现低血糖［20］。有研究显示，孕早期血糖水平与妊娠期糖尿病的发生发展密切相关，FPG每增加1 mmoL/L，妊娠期糖尿病的发生风险增加7.137倍［21］。

体质指数越高，内脏脂肪分布越多，肥胖者肝脏多存在脂肪沉积，而肝脏是胰岛素清除的主要场所、调节血糖水平的重要器官，脂肪沉积可影响其正常功能而引发血糖代谢紊乱［22］;脂肪细胞肥大增生还可降低胰岛素活性、减少胰岛素受体数量，进而引发胰岛素抵抗［23］。本研究结果显示，糖尿病组孕妇体质指数高于非糖尿病组。HbA1c是葡萄糖代谢过程中的酶促缩合产物，能够反映近8～12周的血糖水平，个体水平较为稳定，不受检测时间及检测前饮食等因素的影响。PAPP－A为胎盘、蜕膜分泌产生的一种蛋白酶，可通过分解胰岛素样生长因子结合蛋白4调节胰岛素样生长因子的水平及生物活性，增加胰岛素敏感性。若PAPP－A表达降低可使游离胰岛素样生长因子水平下降，增加机体胰岛素抵抗而导致糖尿病的发生发展［24］。本研究结果显示，糖尿病组孕妇FPG、HbA1c水平高于非糖尿病组，PAPP－A水平低于非糖尿病组。进一步通过ROC曲线分析结果显示，FPG、HbA1c及PAPP－A预测妊娠期糖尿病的灵敏度分别为58.3%、68.4%、53.1%，特异度分别为61.4%、71.3%、58.6%;而三者联合检测预测妊娠期糖尿病的灵敏度为88.9%，特异度为73.5%。表明FPG、HbA1c及PAPP－A联合检测对妊娠期糖尿病具有较高的预测价值。朱翠丽等［6］研究显示，孕早期FPG、HbA1c水平对妊娠期糖尿病的筛查具有一定应用价值;陶伟华等［25］研究显示，低水平PAPP－A是妊娠期糖尿病发生的独立危险因素，并对妊娠期糖尿病有一定预测价值。本研究结果与上述研究结果基本一致。

综上所述，妊娠期糖尿病孕妇孕早期FPG、HbA1c水平明显高于血糖正常孕妇，PAPP－A水平明显低于血糖正常孕妇，孕早期联合检测FPG、HbA1c、PAPP－A水平有助于早期预防妊娠期糖尿病的发生。但本研究为单中心小样本研究，结果可能存在偏倚，其临床应用价值还需多中心大样本研究进行证实。