5－羟色胺信号系统的研究概况

刘启鸿，胡剑云，王宁馨，陈盈，胡露楠，柯晓

(福建中医药大学附属第二人民医院脾胃病科，福州350003)

5－羟色胺(5－hydroxytryptamine，5－HT)是一种重要的单胺类神经递质，在化学上属于吲哚胺类化合物，是人体的内源性活性物质，与人体的一系列行为相关，同时也与性格和情感有关。5－HT最早由Rapport［1］从血清中分离出来，因此又称为血清素，其大量存在于消化系统，少量存在于中枢神经系统，主要作用为参与人和动物中枢的情绪、学习、记忆、情感、觉醒等活动，以及胃肠道的运动、分泌、免疫等功能的调节［2］。5－HT的作用多种多样，其生成、释放、灭活与代谢等过程中任一环节出现问题均可能导致中枢和外周功能的紊乱，不仅存在于功能性疾病，也与器质性疾病有密切联系。近年来，5－HT受体及其亚型逐渐被发现，截至目前发现的18个基因编码超过15种哺乳动物的5－HT受体，根据信号转导机制不同可分为7个不同家族，每个家族根据作用机制不同又分为不同的亚型［3］，5－HT与不同受体的亚型结合发挥不同的生物功能效应。现就5－HT信号系统的研究概况予以综述，通过阐述各个受体及相关亚型与疾病的关系，研究5－HT受体及亚型之间的相互作用，从而为临床疾病的治疗与新药研发提供理论依据。

1 5-HT的来源与合成

机体中约95%的5－HT来自消化道黏膜，其中91%位于肠黏膜的肠嗜铬细胞，9%存在于肠道神经元［4］。5－HT合成的主要原料为色氨酸，色氨酸是人体的必需氨基酸，须从食物中摄取吸收，外周系统中的5－HT很难透过血脑屏障进入中枢，但色氨酸可进入血脑屏障，因此中枢与外周的5－HT合成互不影响［5］。具体为:①外周5－HT的合成途径。色氨酸在肠嗜铬细胞内经过色氨酸羟化酶(tryptophan hydroxylase，TPH)1作用产生5－羟色氨酸，5－羟色氨酸在左旋芳香氨基酸脱羧酶的作用下生成5－HT，并存在于肠嗜铬细胞。②中枢5－HT的合成途径。色氨酸借助载体通过血脑屏障进入大脑，在中脑神经核团(中缝背核)分布的5－HT能神经元内借助TPH2催化生成5－羟色氨酸，5－羟色氨酸经过左旋芳香氨基酸脱羧酶的脱羧作用形成5－HT，并储存于5－HT能神经元末梢的囊泡中。TPH是5－HT合成过程中的关键酶，包含TPH1与TPH2两种类型，其中TPH1主要存在于肠嗜铬细胞和肠壁肌间神经丛中的5－HT能神经元内，TPH2主要存在于中枢神经系统。可见，5－HT的合成可在肠嗜铬细胞、肠神经系统和中枢神经系统同时进行。详细合成途径见图1。

图1 5-HT的合成途径

2 5-HT的代谢

2.1 5－HT的释放 5－HT的代谢动力学通过细胞水平来反映。其中，外周合成的5－HT通过转化成囊泡颗粒的形式聚集在肠嗜铬细胞细胞膜下，其表面的微绒毛是感受器，当感受到肠管运动扩张、迷走神经兴奋及肠腔内的各种刺激时，立即将理化信息转变为内分泌信息，从而促使5－HT的释放［6］。而中枢神经元内的5－HT在神经冲动的驱使下，释放到突触间隙中与不同特异性5－HT受体结合，产生不同的生物学作用。5－HT能发挥生物学效应主要借助于G蛋白偶联受体与离子通道偶联受体两大受体，G蛋白偶联受体或离子通道偶联受体通过与细胞或神经元上的5－HT受体结合，从而诱发细胞或神经元内反应［7］。

2.2 5－HT的灭活与再摄取 5－HT产生后进入肝门静脉，经肝脏时部分被降解，剩余的经过肺循环时又有50%～80%被肺内皮细胞摄取，在线粒体外膜上的单胺氧化酶催化作用下形成醛类化合物，醛类化合物经过醛缩酶水解形成5－羟吲哚乙酸，通过尿液排出体外［8］。5－HT的再摄取过程是由神经元或细胞膜上的5－HT转运体决定。5－HT转运体是一种跨膜转运蛋白，对5－HT具有高度选择的亲和力，负责从神经突触间隙中重新摄取5－HT进入突触前神经元，直接影响突触间隙5－HT的水平，并间接反映神经纤维末梢5－HT的数量，其作用机制主要为利用Na+/K+/Cl－的跨膜梯度进行传递，在血小板、平滑肌细胞、肥大细胞、突触小体等均有分布，主要分布于肠道黏膜层、肌间神经丛以及大脑边缘系统神经元细胞膜上，但5－HT转运体的作用可以被5－HT再摄取抑制剂抑制，因此临床常通过研发选择性5－HT再摄取抑制剂、5－HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂来治疗焦虑、抑郁等精神类疾病［9］。

3 5-HT受体及其亚型

5－HT及其受体广泛存在于肠神经系统、中枢神经系统及胃肠道、心血管和血小板等非神经组织中，调控人体的胃肠道运动、情绪等生理活动。目前发现5－HT至少存在7个受体，这7个受体又包括30多种受体亚型，研究较多的主要为5－HT1、5－HT2、5－HT3、5－HT4、5－HT5、5－HT6、5－HT7，其中5－HT1、5－HT2、5－HT3、5－HT4、5－HT7主要影响胃肠道的功能，而5－HT5、5－HT6主要与神经精神系统疾病相关，不同的受体亚型作用于效应器上会产生不同的生物学效应。

3.1 5－HT1受体 5－HT1受体包括5－HT1A、5－HT1B、5－HT1C、5－HT1D、5－HT1E、5－HT1F以及5－HT1P受体7种亚型，是5－HT信号系统中受体最多的亚型［10］。其中，5－HT1A受体主要分布在大脑边缘系统及肠神经元的肌间或黏膜下神经丛内，通过借助G蛋白偶联受体作用，降低腺苷酸环化酶(adenylate cyclase，AC)的活性，间接降低环腺苷酸(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)合成能力，阻碍突触后电位的兴奋性，引起平滑肌松弛。有研究发现，5－HT1A受体参与致癌作用，如前列腺癌、膀胱癌、小细胞肺癌等，而5－HT1A受体拮抗剂能够阻断5－HT诱导的肿瘤生长［11］。5－HT1B和5－HT1D受体主要分布于大脑基底节与黑质，位于突触前膜上，其作用机制可能为通过负反馈机制起到抑制神经递质释放的作用［12］。此外，有报道脑血管中也分布有5－HT1D受体，其发挥收缩血管的作用，该受体减少会引起血管舒张，容易导致偏头痛，因此临床常用5－HT1D受体激动剂治疗偏头痛，使颅内动脉血管收缩，血液重新分布，从而使偏头痛得以改善［13］。5－HT1C受体主要分布于脉络膜丛中的上皮细胞，作用在边缘系统，与G蛋白偶联进行信号连接，激动磷脂酶C使磷酸肌醇水解引发细胞反应，从而影响机体的睡眠、饮食、体温、性行为以及神经内分泌等功能［14］。5－HT1E受体主要分布在内嗅皮质、壳核尾状核和隐窝中，通过刺激AC的活性，增加第二信使cAMP合成，兴奋突触后电位，收缩血管平滑肌［15］。5－HT1F受体主要分布于大脑皮质、小脑、海马，也存在于三叉神经脉管系统，其不仅在神经元上表达，也可在神经胶质细胞中表达，通过抑制降钙素基因相关肽的释放，阻碍三叉神经尾核内神经元信号传递，起到抗偏头痛的作用［16］。5－HT1P受体主要分布在肠神经系统，其通过介导肠神经元对5－HT的慢去极化，诱发肠蠕动和分泌反射［17］。

3.2 5－HT2受体 5－HT2受体包括5－HT2A、5－HT2B和5－HT2C受体3种亚型。5－HT2A受体主要分布于血小板、平滑肌以及大脑皮质。有研究发现，5－HT2A受体可抑制前边缘皮质部位5－HT的释放，主要机制可能通过激活5－HT2A受体诱发γ－氨基丁酸/甘氨酸的释放，并与单胺神经纤维的轴突形成突触结构，从而产生抑制作用;同时突触前膜上的5－HT2A受体能够调节谷氨酸能的传递和改善机体的认知功能［18］。5－HT2B受体位于中枢神经系统、心血管系统和胃肠道中，是治疗偏头痛、肥胖和肠易激综合征的重要靶标。有研究表明，5－HT2B受体拮抗剂(RS－127445)通过作用于结肠平滑肌上的5－HT2B受体竞争抑制结肠的运动;相反，若激动肌间神经丛上5－HT2B受体则能够起到促进结肠平滑肌收缩的作用［19］。5－HT2C受体在大脑中高表达，主要位于大脑纹状体和下丘脑的多巴胺能神经元和去甲肾上腺素能神经元。目前研究发现，5－HT2C受体与肥胖、疼痛、成瘾、癫痫和自杀行为等有关，其机制可能是激活谷氨酸能或γ－氨基丁酸能神经元起到抑制5－HT的作用，也可能通过抑制额叶皮质和大脑边缘系统的多巴胺能神经的活性，从而参与精神分裂症的病理机制［20］。

3.3 5－HT3受体 5－HT3受体广泛分布于中枢及外周神经系统，是唯一一个借助配体门控阴离子通道的亚型，是引起呕吐、痛觉、精神分裂和肠道动力异常的重要受体［21］。在中枢神经系统中，5－HT3受体主要分布于大脑皮质、海马、尾状核等部位;在人的结肠中，其主要分布于黏膜下层与肌层的神经丛。5－HT3受体包括A、B、C、D、E五种亚型，其中A和B是最主要的亚型，且A亚型为离子通道的功能性受体，而其他亚型均不能形成单独的功能性受体，D和E亚型只分布在胃肠道中。5－HT3受体是控制消化功能障碍(如厌食症和贪食症)的重要靶标，而5－HT3受体拮抗剂可有效抵抗饮食失调以及早期化学疗法和放疗引起的呕吐［22］。5－HT3受体激活后可使细胞内的Ca2+增加，同时促进神经递质与神经肽的释放，起到兴奋中枢、外周神经元的作用，引起呕吐与炎症反应。因此，临床常通过研发5－HT3受体拮抗剂来抑制多巴胺能神经元、促使促肾上腺皮质激素水平升高起到止吐和减轻炎症反应的作用。5－HT3受体的激活可以抑制癫痫发作，抑制5－HT3受体则会导致脑电图尖峰波的出现，诱发癫痫［23］。

3.4 5－HT4受体 5－HT4受体主要分布在中枢与外周组织中，其主要作用为调节神经递质的释放与神经元离子通道的活性。在中枢神经系统中，5－HT4受体在大脑的各个组织均有分布，其中以尾状核和脑核分布居多，其通过多种方式参与大脑功能的调节，包括睡眠－觉醒周期、食欲、情绪和心理健康等［24］。在外周组织中，5－HT4受体主要分布于胃肠道、心脏和膀胱。随着对5－HT4受体基因的克隆定位与表达的深入研究发现，5－HT4受体包括A、B、C、D、E、F、G、N、H九种亚型，其中5－HT4B受体的基因表达情况与5－HT4受体基本一致，是分布最广、表达最多的一个亚型，可反映5－HT4受体的作用和功能。5－HT4受体与AC偶联，刺激cAMP水平升高并激活蛋白激酶A的活动，使得K+通道关闭，促使膜的去极化，从而开放电压敏感性Ca2+通道，使细胞内Ca2+水平升高，促进神经递质的释放增加。在中枢与胃肠神经系统中，5－HT4受体能够促进乙酰胆碱的释放，加强大脑的学习记忆以及胃肠道的动力与分泌;同时，5－HT4受体也可作用于心脏的心房肌细胞，一旦出现Ca2+超负荷，则会引起心律失常［25］。

3.5 5－HT5受体 5－HT5受体主要分布在中枢神经系统中，其有A与B两种亚型，其中A亚型主要分布在人和动物的海马、下丘脑、尾状核中，而B亚型仅存在于动物的大脑皮质与嗅球中。5－HT5受体通过与G蛋白偶联进行信息交换，从而起到抑制AC活性的作用，最终使cAMP合成减少，抑制兴奋性突触后电位［26］。5－HT5A及5－HT5B受体的药理学特性与5－HT1D相似，具有负反馈抑制调节神经递质释放的作用。研究表明，5－HT5受体对麦角酸二乙酰胺表现出较高的亲和力，并对5－HT5A受体起部分激动作用，通过研究5－HT5A受体的药理作用发现，5－HT5A拮抗剂具有抗焦虑、抗抑郁和抗精神病的作用，为新药研发提供了理论基础［27］。

3.6 5－HT6受体 5－HT6受体主要分布在中枢神经系统，尤以纹状体、边缘系统等区域分布最多。研究证明，5－HT6受体与大脑的学习、记忆、情感等活动密切相关［28］。目前，对5－HT6受体的亚型报道较少。5－HT6受体主要分布在海马CA1区神经元突触后膜上，与学习、情感、记忆等活动关系密切，阻断该受体可以提高海马中的乙酰胆碱水平，从而改善认知障碍功能。研究证实，5－HT6受体拮抗剂与中枢神经系统神经递质关系密切，参与调节乙酰胆碱、多巴胺、γ－氨基丁酸等神经递质［29］，在学习记忆障碍、焦虑、抑郁、肥胖等方面发挥重要作用，其作用机制可能为5－HT通过借助突触后膜上的G蛋白偶联受体与5－HT6受体结合，刺激AC的活性，增加胞内cAMP浓度激活蛋白激酶A，活化的蛋白激酶A进入核内，磷酸化cAMP反应元件结合蛋白，从而诱发下游靶基因的转录，影响机体的学习记忆功能［30］。

3.7 5－HT7受体 5－HT7受体在中枢神经系统主要位于下丘脑、脑干、中缝核等脑区，控制机体的体温、睡眠和精神障碍等功能，其已被证明与减轻压力、抑制抑郁和伤害感受有关［31］。在消化系统，5－HT7受体主要分布于肠肌间神经丛、黏膜下神经丛。近年研究发现，5－HT7受体在大鼠组织中包括A、B、C、E四种亚型，在人体组织中则包括A、B、D三种亚型，主要通过在碳末端长度和磷酸化位点来区别这些亚型［32］。5－HT7受体在肠道中表达，有研究发现肠道免疫细胞上5－HT7受体表达的证据，并证明5－HT7受体在炎症性结肠炎的产生中具有关键作用［33］。另有研究发现，5－HT7受体可调控人和豚鼠的回肠，促使平滑肌松弛，其机制可能为5－HT7受体激活下丘脑前部神经元，并激活下行神经元，传至肌肉效应器，使得平滑肌松弛［34］。抗精神病药物阿立哌唑对5－HT7受体有较高的亲和力，可通过联合用药来增强5－HT重摄取抑制剂类抗抑郁药的治疗效果［35］。

4 小 结

5－HT信号系统极其复杂，随着对5－HT受体及其亚型分布和功能研究的深入，不同受体亚型在各个系统中的生理、病理及治疗中的作用及意义不断得以验证。因此，了解各个受体及其亚型的结合位点有助于药物的合理设计，提示5－HT在人体疾病的发生发展中扮演重要角色。但是5－HT信号系统与人体疾病的关系仍有待进一步探索，未来可以运用转基因与基因筛查等新技术对5－HT各个受体及其亚型进行深入研究，以助于进一步认识疾病的发病机制，并为临床疾病的预防与治疗以及新药的研发提供理论依据。