鸟-胞内分枝杆菌复合群肺病的临床特征及影响治疗效果因素分析

廖小琴 林剑东 吴迪 陈晓红

鸟-胞内分枝杆菌复合群(Mycobacteriumaviumcomplex，MAC)是最常见的一种引起人类疾病的非结核分枝杆菌(nontuberculous mycobacteria，NTM)，其感染可侵犯人体肺、皮肤软组织、淋巴结、骨髓等多种组织器官，以MAC肺病最常见[1]。MAC肺病的临床表现、影像学特征及病理学改变缺乏特异性，在早期无菌种鉴定的情况下极易被误诊为肺结核或耐药肺结核，且存在治疗疗程长、易反复、治愈率低及产生耐药菌等问题[2]。笔者对75例MAC肺病患者的临床资料进行分析，了解MAC肺病的特点，探讨影响其治疗效果的因素。

对象和方法

1.研究对象：采用回顾性分析方法，搜集2017年10月至2018年12月于福建省福州肺科医院住院，且规则随访治疗1年以上的75例MAC肺病患者作为研究对象。研究对象均病史资料完整，痰液或支气管肺泡灌洗液(broncho alveolar lavage fluid，BALF)标本分枝杆菌培养阳性且菌种鉴定明确。

2.纳入标准：诊断标准参照文献[3]，具有呼吸系统症状和(或)全身症状，肺部影像学检查发现多灶性支气管扩张、空洞性阴影及多发小结节病变等，已排除其他疾病。在确保标本无外源性污染的前提下，符合以下条件之一者，结合影像学检查结果和临床症状可作出NTM肺病的诊断：(1)痰液NTM培养2次均为同一致病菌；(2)BALF经NTM培养1次阳性，阳性度“++”以上。所有患者的住院资料和门诊资料均完整，且在本院规则随访治疗1年以上；无严重肝肾疾病史，HIV抗体检测均阴性。

3.排除标准：(1)有严重并发症，如肾功能受损(血清肌酐超过正常上限1.5倍)，肝功能受损[血清丙氨酸转氨酶和(或)天门冬氨酸转氨酶水平超过正常上限3倍]，血红蛋白<70 g/L，血小板计数<50×109/L，心力衰竭或心肌梗塞后状态等。(2)妊娠期或哺乳期妇女。

4.研究方法：(1)分枝杆菌快速培养采用BACTEC MGIT 960系统参照文献[4]进行。阳性培养结果首先进行对硝基苯甲酸(PNB)和噻吩-2-羟酸肼(TCH)鉴别培养，对PNB鉴别培养阳性的标本进一步使用北京博奥晶典生物技术有限公司的分枝杆菌基因芯片检测系统进行菌种鉴定。(2)以抗NTM治疗1年后痰分枝杆菌培养是否阴转进行分组，分别以性别、年龄、营养状况、基础疾病/合并症、有无空洞、有无支气管扩张、是否规则治疗等作为变量进行单因素分析。(3)将规则治疗的4种经验化组合方案进行比较，探讨影响治疗效果的因素。方案1：克拉霉素1000 mg/d(体质量<50 kg者为500 mg/d)+利福平 600 mg/d(体质量<50 kg者为450 mg/d)+乙胺丁醇15 mg·kg-1·d-1。方案2：克拉霉素1000 mg/d(体质量<50 kg者为500 mg/d)+利福平 600 mg/d(体质量<50 kg者为450 mg/d)+乙胺丁醇15 mg·kg-1·d-1+阿米卡星 400 mg/d。方案3：克拉霉素1000 mg/d(体质量<50 kg者为500 mg/d)+利福平 600 mg/d(体质量<50 kg者为450 mg/d)+乙胺丁醇15 mg·kg-1·d-1+左氧氟沙星 500 mg/d。方案4：克拉霉素1000 mg/d(体质量<50 kg者为500 mg/d)+利福平 600 mg/d(体质量<50 kg者为450 mg/d)+乙胺丁醇15 mg·kg-1·d-1+阿米卡星 400 mg/d+左氧氟沙星500 mg/d。

5.相关定义：(1)不规则治疗：曾多次中断治疗或中断治疗累计时间在1个月以上或治疗期间因药物不良反应等原因反复调整治疗方案。(2)营养状况：以体质量指数(body mass index，BMI)为评判标准，BMI<18.5为营养不良，BMI≥18.5为营养正常。(3)痰菌阴转标准：痰分枝杆菌培养至少连续2次阴性，每次培养间隔时间1个月以上。(4)年龄分组：参照世界卫生组织对年龄的划分标准，<45岁为青年，45～59岁为中年，≥60岁为老年。

6.统计学处理：采用SPSS 22.0软件对数据进行统计分析，计数资料采用“百分率或构成比(%)”表示，组间差异的比较采用χ2检验或Fisher精确概率法，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.一般情况：75例MAC肺病患者中，男34例(45.3%)，女41例(54.7%)；年龄范围24～90岁，其中，24～44岁5例(6.7%)，45～59岁24例(32.0%)，≥60岁46例(61.3%)；胞内亚型占78.7%(59/75)，鸟亚型占21.3%(16/75)。

2.基础疾病及并发症：75例MAC肺病患者中，73例(97.3%)存在基础疾病或合并症。其中，支气管扩张占76.0%(57/75)，既往结核病病史占32.0%(24/75)，尘肺占16.0%(12/75)，慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)占12.0%(9/75)，糖尿病占6.7%(5/75)，肿瘤病史占2.7%(2/75)，免疫系统疾病占1.3%(1/75)。2例(2.7%)患者无相关基础疾病。

3.临床症状：因体检异常就诊，无临床症状者1例。74例患者因症就诊，主要表现为咳嗽咳痰(96.0%，72/75)、气促(44.0%，33/75)、咯血(34.7%，26/75)、发热(21.3%，16/75)、胸闷痛(16.0%，12/75)。

4.影像学表现：75例MAC肺病患者中结节性支气管扩张型最多(76.0%，57/75)，其次为纤维空洞型(68.0%，51/75)和孤立结节型(4%，3/75)。未见胞内分枝杆菌相关过敏性肺炎型。

5.治疗效果影响因素：75例MAC肺病患者治疗1年后痰分枝杆菌培养阴转率为60.0%(45/75)。男性、有COPD病史和不规则治疗等是患者痰菌未阴转的影响因素，见表1。

表1 鸟胞内分枝杆菌复合群肺病患者治疗1年痰分枝杆菌培养阴转影响因素的单因素分析

讨 论

近年来，随着人们对NTM肺病认识水平的提高、实验室诊断技术的改进、免疫抑制剂使用及艾滋病和器官移植等易感人群的增加，NTM肺病呈明显上升趋势[5]。但NTM肺病的早期诊断困难，治愈率低，易反复[6]。本研究中，MAC肺病患者女性多于男性，与其他研究结果一致[3,7]；但也有文献报道MAC肺病男性患病率明显高于女性[8-9]。MAC肺病发病以中老年人多见，平均发病年龄大于60岁，推测可能与老年人免疫力下降、全身及肺部基础疾病较多有关。

研究显示，MAC肺病的主要易感人群是患肺部基础疾病(如支气管扩张、COPD、既往有肺结核病史、尘肺、囊性纤维化等)或使用免疫抑制剂的患者[10]。本研究中，97.3%的患者存在基础疾病，其排序依次为支气管扩张、既往结核病病史、尘肺、COPD、糖尿病病史、肿瘤病史、免疫系统疾病。影像学表现主要是结节性支气管扩张型、纤维空洞型和孤立结节型，与文献报道基本相近[11-12]，提示合并上述疾病的患者，影像学上存在以上表现，需高度警惕是否存在NTM肺病，尽早行菌种鉴定以指导治疗。

本研究中，MAC肺病患者治疗1年痰菌培养阴转率为60.0%，类似于耐多药肺结核患者的治疗情况[13]。目前，对NTM肺病治疗与否存在争议，其焦点主要在治疗效果多不确切、治疗费用较高和易引起药物不良反应影响生活质量甚至导致不良结局，导致投入与收益不呈比例。对于确诊NTM肺病后，是否需要治疗应权衡治疗所带来的潜在风险和收益[14]。本研究显示，MAC肺病治疗1年后痰菌未阴转的影响因素有男性和有COPD史。不规则治疗亦是痰菌阴转率下降的影响因素，与文献[15]报道一致。患者之所以反复不规则治疗多由于无法耐受药物不良反应及个人对治疗的认识不足所致。然而，不规则治疗容易导致MAC肺病治疗的核心药物(大环内酯类药品)耐药，从而导致痰菌阴转率下降、治疗效果不佳[16]。因此，加强患者对NTM肺病的认识，及时解除患者的疑虑，积极处理治疗过程中出现的药物不良反应，可能会在一定程度上改善患者的治疗依从性，提高治疗效果。本研究中，老年患者(年龄≥60岁)痰菌阴转比例为54.3%，低于中青年患者；肺部病灶存在空洞的患者痰菌阴转比例为54.9%，低于肺部病灶无空洞者，但差异均无统计学意义，考虑与纳入患者数量少有关。另外，本研究还发现营养状况、既往结核病病史、尘肺史、糖尿病病史、支气管扩张等对痰菌阴转无影响，与唐惠红等[15]报道结果类似，也可能与纳入患者数量少有关。

本研究中，治疗方案对MAC肺病患者痰菌阴转影响分析显示，方案四[克拉霉素1000 mg/d(体质量<50 kg者为500 mg/d)+利福平600 mg/d(体质量<50 kg者为450 mg/d)+乙胺丁醇15 mg·kg-1·d-1+阿米卡星400 mg/d+左氧氟沙星500 mg/d]效果略优于其他方案，但差异无统计学意义，可能与MAC肺病患者合并症多，尤其是肺部因支气管扩张、肺结核、尘肺等造成结构性病变多，细菌容易定植而不易被清除有关，也可能与本研究纳入患者数量较少有关。

本研究存在样本量较少，观察时间较短，以及部分资料缺失等问题，研究结果存在一定的局限性，有待今后扩大样本量进一步研究。另外，由于本院目前尚未开展NTM药物敏感性试验及细胞免疫相关检测，MAC肺病患者的耐药情况及免疫功能无从知晓，在下一步的前瞻性研究中应加以关注和解决。