低频重复经颅磁刺激治疗卒中后非流畅性失语的系统评价

郑怡，刘晶，王洋洋，邢津骁，顾莹，汤继芹

失语症是一种严重的后天性交流障碍综合症，由大脑语言功能区域和相关语言网络受到损害而引起的，通常继发于脑卒中。有20%～40%的急性中风患者中出现失语[1-2]，虽然中风后自发恢复在头3～6个月很常见，但许多患者的失语症持续时间会更久，发展为慢性残疾[3]。其中非流畅性失语为最常见的类型[4-5]，特点是言语匮乏、表达不佳、句短、只自发说出几个单词和语法错误。患者无法如愿地产生流利且正确的言语，会引起一系列功能、情绪及社会参与障碍，极大降低患者生活质量，故非流畅性失语的康复对治疗师来说尤其具有挑战性。

重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是近年治疗失语症的趋势之一。低频刺激相对安全不易诱发癫痫或头痛等副作用[6-8]，并且1Hz为临床常用的刺激频率，属于相对安全范围内较高的刺激频率，故探究1Hz的rTMS改善失语症的疗效对临床实践有指导性意义。关于rTMS治疗失语症现有的Meta分析纳入研究的干预措施杂乱[9-10]，或排除标准不严谨[11-16]，且近年有新的研究结果发布。针对上述原因，本文旨在评价rTMS对非流畅性失语的疗效进行系统评价，为探究rTMS高效的治疗方案的制定提供科学的循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 随机对照临床试验(randomized controlled trials，RCT)，研究语种仅限中英文。

1.1.2 研究对象 经CT或MRI诊断为脑卒中并且至少通过一项失语症评定量表进行判定[17]，如汉语失语成套测验(aphasia battery of Chinese，ABC)或西部失语症检查(the Western aphasia battery，WAB)等，失语类型为非流畅性失语。

1.1.3 干预措施 干预组接受1Hz的rTMS治疗，对照组接受假性刺激或无rTMS治疗，部分干预组和对照组同时进行常规药物治疗和(或)言语治疗。

1.1.4 结局指标 主要指标：WAB、ABC、波士顿诊断性失语症检查(Boston diagnostic aphasia examination，BDAE)；次要指标：非语言性神经心理测验量表(non-language-based cognitive assessment，NLCA)、蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessmen，MoCA)、波士顿命名测试(Boston naming test，BNT)、定量脑电图(quantitative electroencephalography，QEEG)。

1.1.5 文献排除标准 ①会议论文、应用指南、综述、系统评价、Meta分析及无关研究；②重复发表；③非中英文文献；④结局指标不符合纳入标准；⑤非单一频率刺激或刺激部位不明；⑥联合其他物理疗法；⑦原发性视听障碍；⑧生命体征不稳定，存在严重心、肺疾病，存在癫痫病史，有精神病病史者或正在服用精神科药物者，体内有金属植入物。

1.2 检索策略 检索起止时间均自建库至2020年6月，语种为中、英文。检索 PubMed、EMbase、Cochrane Library、中国知网、中国生物医学文献数据库、维普中文科技期刊全文数据库、万方数据库，检索采用主题词和关键词相结合的方式。中文检索词包括：卒中、中风、失语症、经颅磁刺激、TMS；英文检索词包括：stroke、post stroke、aphasia、transcranial magnetic stimulation、repetitive transcranial magnetic stimulation、TMS、repetitive TMS、rTMS。以PubMed为例，具体检索式为：(‘stroke’ OR ‘post stroke’)AND (‘aphasia’ OR ‘language’ OR ‘communication’)AND(‘transcranial magnetic stimulation’ OR ‘repetitive transcranial magnetic stimulation ’OR ‘TMS’ OR ‘repetitive TMS’ OR ‘rTMS’)。

1.3 文献筛取与资料提取 由2位评价者独立筛选文献、提取资料并相互核对，若出现分歧，寻求第三方协助判断。资料提取内容包括：第一作者、发表年份、地区、研究对象的病程、男女比例、实验人数、干预与对照措施、rTMS的参数(刺激频率、时长、部位、强度和脉冲)以及结局指标。

1.4 文献质量评价 利用PEDro scale对纳入文献进行质量评价[18-19]。PEDro量表共包含11个项目，每项评价标准：“是”得1分，“否”得0分。总分为第2～11项评分相加。总分值对应的文献质量评价具体如下[11, 14]：9～10分：优秀；6～8分：非常好；4～5分：良好；<4分：差。

1.5 统计学方法 采用 RevMan 5.3软件进行Meta分析。计量资料采用均数差(MD)为效应指标，若采用不同测量方式或测量单位则采用标准化均数差(SMD)分析，各效应量均给出点估计值和95%CI。纳入研究的异质性采用χ2检验进行分析(检验水准α=0.1)，同时结合I2定量判断异质性的大小；当P≥0.10且I2≤50% 时，无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta 分析；当P<0.10或I2>50% 时，有统计学异质性，需分析异质性来源，采用随机效应模型进行Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 初步检索得相关文献2163篇，PubMed(816篇)、EMbase(262篇)、Cochrane Library(811篇)、中国知网(97篇)、维普(36篇)、万方(81篇)和中国生物医学文献数据库(60篇)。剔除重复文章后得1595篇，2位研究者按纳入和排除标准最终纳入10个RCT[20-29]，英文2篇[27, 29]，中文8篇[20-26, 28]。共纳入309例患者，干预组154例，对照组155例。

2.2 纳入文献基本特征与质量评估 纳入研究的基本特征，见表1。用PEDro量表对文献进行评价[30]：有1篇评分为5分[26]，2篇为6分[27-28]，5篇为7分[20, 22-25]，2篇为8分[21, 29]。9篇文献质量评价非常好[20-25, 27-29]，1篇良好[26]，见表2。

表1 纳入研究的基本特征

表2 纳入文献的质量评价

2.3 发表偏倚 纳入的8篇文献分布较好[20-24, 26-28]，各样本围绕漏斗图中心线左右大致对称，纳入文献存在一定的发表偏倚，见图1。

图1 纳入文献的漏斗图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 WAB-AQ评分 共6篇研究采用了WAB量表对患者进行评定[21-24, 26-27]，取失语商AQ值作为评价指标，各研究间存在异质性(P=0.02，I2=64%)，采用随机效应模型合并分析。结果显示：干预组WAB-AQ得分优于对照组[SMD=1.27，95%CI(0.71，1.82)，P<0.01]，见图2。研究间异质性高考虑是因为各研究使用WAB-AQ的评价方式不同导致异质性出现。故分2个亚组进行分析：①WAB-AQ总分组：测量患者治疗后WAB-AQ的总得分成绩，共3篇研究符合该亚组[22, 26-27]；②WAB-AQ差值组：仅提供患者治疗前后WAB-AQ得分的差值，共3篇研究符合该亚组[21, 23-24]。WAB-AQ总分组Meta分析结果显示：各研究间异质性低(P=0.36，I2=3%)，采用固定效应模型，干预组WAB-AQ总分优于对照组[MD=12.49，95%CI(9.95，15.03)，P<0.01]，见图3。WAB-AQ差值组组内异质性高(P=0.09，I2=59%)(图3)，敏感性分析结果发现剔除任彩丽[23]的研究后(图4)，能有效降低异质性(P=0.44，I2=0%)，考虑原因可能是该研究的评价人员对量表评分标准或测量方法有所不同。固定效应模型Meta分析结果：干预组WAB-AQ差值得分优于对照组[MD=11.54，95%CI(8.02，15.06)，P<0.01]，见图4。

图2 干预组与对照组接受失语症治疗后WAB-AQ得分比较的Meta分析

图3 干预组与对照组接受失语症治疗后WAB-AQ总分、WAB-AQ差值比较的Meta分析

图4 干预组与对照组接受失语症治疗后WAB-AQ差值得分比较的Meta分析(降低异质性)

2.4.2 ABC评分 共3篇研究采用ABC量表作为评价标准[20, 25, 28]，有1篇仅列出ABC中各亚项得分[25]，并非ABC总分，故余下2篇研究的ABC得分能进行效应量合并的Meta分析[20, 28]。结果显示：组内异质性低(P=0.72，I2=0%)，采用固定效应模型，2组得分差异无统计学意义[MD=6.07，95%CI(-6.92，19.05)，P=0.36]，干预组ABC得分并不优于对照组，见图5。

图5 干预组与对照组接受失语症治疗后ABC得分比较的Meta分析

2.5 描述性分析

2.5.1 BDAE与ABC亚项得分情况 共2篇研究的效应量不一致[25, 29]，无法合并做定量分析，仅做描述性分析。Barwood等[29]采用了BNT和BDAE进行评价，对患者进行连续10d的1Hz的rTMS刺激后，在结束治疗的1周和2、8及12个月的随访里，干预组BNT的总分与对照组相比显著提高。王静荣等[25]仅使用ABC量表里自发言语、听理解、复述、命名四项指标作为治疗前后的疗效评价，治疗4周后各项评分较对照组均有显著提高。

2.5.2 不良事件发生率 纳入的文献中，有6篇文献提及rTMS的不良副作用情况[20-22, 25, 27-28]，当中4篇明确提及在治疗过程中无不良副作用[22, 25, 27- 28]；余下2篇则显示在rTMS刺激期间2例治疗后出现头痛，停止治疗后得到减缓[20-21]；1例因难以忍耐而终止治疗。

3 讨论

TMS于1985年被首次提出，它利用强大的电流，创造短暂的磁场；磁场穿透颅骨在刺激部位的神经元中诱发电流，有效释放去极化神经膜并产生动作电位[31]。右侧大脑半球额下回后部(Broca镜像区)是非流畅性失语患者语言网络的关键节点[32]，卒中使大脑胼胝体相互抑制失衡，交互抑制被打乱后该节点会产生无效激活。低频rTMS的介入能抑制这种无效激活，间接解除左侧Broca区受到的抑制，增加该区域的有效激活。简单来说，低频重复经颅磁刺激的治疗策略是抑制右半球过度活动，以增加左半球周围区的有益活动。

本研究有6篇研究使用了WAB-AQ作为评价指标[21-24, 26-27]，2个亚组均显示干预组失语商(AQ)得分优于对照组，具有统计学意义。在ABC的评价下，干预组的疗效不优于对照组，2组得分差异无统计学意义。虽然两个研究的效应量无异质性)，但是刘莉等[28]的研究中ABC在治疗后的得分是(43.83±15.46)和(37.15±16.58)，而曹晓敏[20]的得分则是(395.00±57.93)和(398.44±52.19)。可见同一量表，在两个研究当中的得分情况相差很大。反观，王静荣等[25]和曹晓敏[20]的研究中ABC分数的数值较大，更符合ABC量表的分数值范围，而造成刘莉等[28]的数据量与其他研究有差异的原因可能是测量者的判断标准、测量方式不同。故2组合并的Meta分析结果有待考究。

rTMS的不良反应情况需要规范评估。rTMS的不良反应有头痛、恶心或耳鸣，严重的副作用为癫痫[33-34]。而纳入文献中，仅2篇采用血常规、肝肾功能、心肌酶谱、心率、血压及心、脑电图等生理指标作为检测rTMS安全性的依据[21-22]，王莉等[22]同时用了不良事件通用术语评级(共1～5级，代表轻微症状～死亡)观察副作用发生率。其余研究则无相关检测指标。rTMS疗效评价需要客观指标的参与。本研究中李昭辉[21]利用QEEG观察各频段的变化与AQ值的关系。QEEG的波幅和波形能够直接反映脑部病变的血流低灌注[35-36]。此外，其他学者也使用客观的评价指标观察rTMS的临床疗效，Hara等[37]利用了单光子发射计算机断层扫描测量病人的局部脑血流量。结果提示低频rTMS联合强化SLT可能影响卒中后失语症患者的脑血流量，有助于语言功能的改善。Harvey等[38]利用功能磁共振成像对失语者的脑活动分析，发现rTMS对患者的图片命名能力有着长期效应，可能是由于语言处理过程中大脑双边神经网络变化。客观指标的介入，有助于rTMS治疗机制的深入探讨，还能够将脑内变化的情况以参数的形式量化，让治疗结果更加科学与准确。

rTMS工作参数需要进一步探讨。本次纳入研究的干预频率均为1Hz，但刺激强度并不一致，有80%MEP，或90%rMT。在刺激的脉冲数量上，也有研究采取1200次脉冲，或600次脉冲。纳入患者的病程时长不同，侧面反映了各研究使用rTMS介入失语症治疗的时间点不同。上述因素在各研究中缺乏一致性，刺激参数上的差异可能会导致疗效的偏差，甚至没有发挥到最大价值。已有学者开始探究不同脉冲但相同刺激频率治疗失语症的疗效，结果显示rTMS脉冲数与言语功能的恢复有关，高脉冲数治疗效果优于低脉冲数组与对照组[32]。

本研究的局限性：①纳入文献的样本量少，仅限于中英文文献，可能会存在发表偏倚；②文献之间评估量表有差异，故未能进行大量的效应量合并分析，可能会对研究结果造成影响；③纳入的研究中，评估人员对患者评价时并未实施盲法，有混杂主观因素以致测量偏倚的可能性。

未来研究中，应该将rTMS的安全性用生理指标检测进行量化；增加影像学评价能得到更客观科学的rTMS疗效；rTMS的刺激强度、脉冲数和介入时间的调控是探究rTMS最佳疗效的新方向。当前有限的证据显示，1Hz低频rTMS治疗非流畅性失语症的患者能够显著改善其言语功能。因纳入研究的合并效应量较少，该结论仍需大样本量或统一评价量表的临床研究验证。