血管周围脂肪组织及血管炎症在冠心病中的研究进展

于亚妮 刘昱圻 陈韵岱

近年来，脂肪组织不再单纯地被定义为具有机械支撑及缓冲作用的惰性储能器官，已有越来越多的研究显示其是一种活跃的内分泌器官，可分泌多种脂肪因子、细胞因子及趋化因子等，除了参与糖类和脂质的代谢及调节能量平衡外，还在调节血管张力、胰岛素抵抗等方面起重要作用[1]。1995年的一项研究显示，典型的促炎因子肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)的升高与肥胖有关，内脏脂肪组织(visceral adipose tissue，VAT)参与慢性炎症的过程因此得到了证实[2]。本文将就血管周围脂肪组织(perivascular adipose tissue，PVAT)及其与血管炎症在冠心病患者中的相互作用做一综述。

1 PVAT组织学特征

脂肪组织根据其线粒体特性及解偶联蛋白1(uncoupling protein-1，UCP-1)含量的不同主要分为白色脂肪组织(white adipose tissue，WAT)、棕色脂肪组织(brown adipose tissue，BAT)以及二者混合的米色脂肪组织。WAT除储存能量外，还可分泌多种血管活性脂肪因子和炎症细胞因子，参与血管张力、胰岛素抵抗和体重的调节过程；BAT则具有更多的线粒体及UCP-1，并且具有高度的血管性，可以促使能量散失，从而参与体温调节及能量平衡的维持[1]。

冠状动脉PVAT更多地被认为符合WAT的组织学表现和基因表达，但同时，动物实验证实BAT的产热标记物PRDM16和UCP-1在冠状动脉PVAT中的表达水平高于皮下脂肪组织[3]，因此认为冠状动脉PVAT也具有一定程度的BAT功能特性。相较于其他典型的VAT，PVAT中脂肪细胞分化程度更低，细胞体积更小，从形态及功能上更接近前脂肪细胞，因此，PVAT可以说是由脂肪细胞、前脂肪细胞及间质干细胞等多种细胞组成的复合物[4]。

但是PVAT的细胞来源至今并未完全阐明，它可能不同于WAT来源于PDGFR-α前体、BAT来源于骨骼肌祖细胞，有学者认为PVAT可能来源于血管平滑肌祖细胞。最近有研究表明，胸部PVAT是一种来源于多个祖细胞的异质性脂肪组织，其不同的解剖位置可能具有不同的起源和不同的生理功能[5]，因此，PVAT可能是一种独立于VAT的特殊的脂肪组织。与其他部位的PVAT不同的是，冠状动脉PVAT中血管舒张因子、脂联素的表达较低，促炎因子的表达较高[6]，因此被认为在心血管系统中具有独立的作用，可能与高血压、心肌梗死发生有关。

2 PVAT与血管壁的相互作用

在大血管中，PVAT与外膜层直接相连，在小血管中，PVAT可作为血管壁的一部分存在，二者之间没有明确的屏障。传统观念认为，以内皮细胞功能障碍、炎症和内膜泡沫细胞形成的“由内向外”的信号模式是动脉粥样硬化的根本原因，而最近的证据表明，由功能失调的PVAT触发的“从外向内”的炎症信号可能占据比之前的传统模式更加重要的地位[7]。因此，目前更多地认为PVAT可通过“双向信号”的方式直接与血管壁相互作用[8]。

2.1 PVAT对临近血管壁的作用

脂肪组织可产生多种生物活性分子，包括以脂联素(adiponectin)、瘦素(leptin)为代表的脂肪因子，以白细胞介素(interleukin，IL)-6、TNF-α为代表的促炎细胞因子，和以单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)为代表的趋化因子，并且近年来研究还发现脂肪组织除分泌蛋白质类因子外，还可分泌微泡、微小RNA(microRNA，miRNA)、气态信使如一氧化氮和硫化氢以及代谢产物如棕榈酸甲酯，从而以新的方式与心血管系统相互作用[8]。其中VAT产生的生物活性分子可通过脂肪微血管释放到血液中，以内分泌的方式作用于全身血管系统；而PVAT由于其独特的解剖位置，释放的生物活性分子可以“旁分泌”的方式，通过间质液直接作用于血管内皮细胞和血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)，影响包括血管张力、炎症、氧化还原状态、平滑肌细胞迁移等在内的血管生物学特性(表1)。

表1 PVAT分泌因子及其作用

脂联素可以增强内皮细胞一氧化氮的生成，或直接作用于VSMC；抑制IL-6、TNF-α等炎症因子的生成；抑制巨噬细胞向泡沫细胞转化，抑制氧化型低密度脂蛋白刺激的细胞增殖等，从而发挥舒张血管、抗炎、抗动脉粥样硬化、胰岛素增敏等作用[9]。

瘦素可以促使内皮细胞分泌TNF-α、IL-6等细胞因子，增加单核细胞数量，从而促进炎症的发生发展；并通过MAPK、PI3K途径参与VSMC的增殖和迁移过程[10]；通过增加巨噬细胞的氧化应激效应等途径导致血管收缩以及血管内皮功能障碍[11]，从而发挥促炎、促动脉粥样硬化的作用。

TNF-α和IL-6均为众所周知的促炎因子，可以抑制脂联素的分泌，诱导平滑肌细胞的迁移和增殖，促进氧化应激，在炎症过程中发挥重要作用[12]；IL-6还可通过诱导脂肪源性纤溶酶原激活物抑制物1(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)的合成，促使血小板凝集，从而促进血管内皮的损伤[13]。MCP-1则能够促使单核细胞浸润，使其分化为巨噬细胞，并促使分化成为的巨噬细胞继续分泌更多的MCP-1，进一步招募炎症细胞在脂肪组织积聚，从而在炎症的发生发展及内皮功能障碍的过程中发挥重要作用[14-15]。

miRNA是一类小的、非编码的RNA，通过与mRNA结合，抑制其翻译，从而影响蛋白质合成和多种细胞功能。目前已有多种miRNA被证实与心血管疾病相关，如miR-103-3b可上调促炎趋化因子CCL13[16]，而miR-19b可下调SOCS3表达，从而增强PVAT特异性炎症[17]，加速动脉粥样硬化；T细胞源性miR-214通过T细胞募集和局部促纤维化细胞因子释放来控制血管周围纤维化[18]，而miR-29a与心肌纤维化有关；miR-143可激活VSMC[19]，而miR-221-3p可介导血管重构[20]。虽然目前研究证实，多种miRNA均能促进单核细胞迁移和促炎症极化等，参与动脉粥样硬化，但其在健康和心血管疾病中的具体作用仍需进一步研究[21]。

2.2 血管壁损伤信号对PVAT的影响

生理条件下，血管壁氧化应激增加会释放脂质过氧化物等扩散到周围脂肪组织中，被脂肪细胞感知，继而通过调控脂肪分化，增加其脂联素的生成及释放，促使PVAT向抗炎和抗氧化表型的转变，发挥其血管保护作用。

而在病理条件下，炎症血管壁会释放促炎因子，导致PVAT的促炎和促氧化的表型改变。目前已有研究证实，TNF-α、IL-6均可被脂肪细胞感知[21]，继而使PVAT进入高代谢的“恶病质”状态，并抑制脂肪细胞的分化和脂质的形成。但炎症因子导致PVAT表型改变的具体分子机制目前尚未阐明。2017年的一项以猪为模型的动物实验发现，血管成形术后PVAT对18F-氟脱氧葡萄糖(18F-FDG)摄取明显增加，证实了血管壁的炎症损伤信号会被PVAT感知并改变其生物学特征[22]。因此，有学者认为，在冠状动脉粥样硬化存在的情况下，PVAT生物学的差异可能是血管炎症的结果，而不是血管疾病的原因[23]。

3 PVAT与动脉粥样硬化

如前所述，PVAT是多种生物活性分子的重要来源。生理条件下，PVAT可释放以脂联素为代表的保护血管的脂肪因子，促进血管扩张，发挥抗炎、抗纤维化和抗氧化作用；同时，PVAT中的巨噬细胞和T淋巴细胞也能释放典型的炎症细胞因子，如IL-6、TNF-α、MCP-1、和PAI-1等，从而维持细胞因子的平衡[24]。除此之外，硫化氢可能通过调节动脉粥样硬化斑块巨噬细胞中CX3CR1等的表达来抑制动脉粥样硬化的进展；一些其他脂肪因子，如vaspin、apelin、omentin-1则可能通过抑制活性氧生成、增加胆固醇流出、减少巨噬细胞活化等来减缓动脉粥样硬化的进程[25]。

而在动脉粥样硬化中，血管损伤会显著上调PVAT促炎因子如TNF-α、IL-6、MCP-1和PAI-1等的表达，下调脂联素等抗炎因子的分泌，参与炎症与动脉粥样硬化过程。此外，PVAT炎症还会引起基质金属蛋白酶活化，导致转化生长因子β产生增加，在斑块失稳发展以及VSMC增殖和内膜形成中发挥作用[26-27]。之前已有研究发现，将炎症脂肪组织移植到正常颈动脉的血管周围区域，可诱导动脉粥样硬化病变的出现和炎症的增加[28-29]，再次证实了PVAT在动脉粥样硬化进程中的重要地位(图1)。

PVAT：血管周围脂肪组织；ADRF：外膜源性舒张因子；NO：一氧化氮；H2S：硫化氢；PAME：棕榈酸甲酯；IL：白细胞介素；TNF-α：肿瘤坏死因超氧根离子；NADPH：还原型辅酶Ⅱ；IFN-γ：干扰素γ；PAI-1：纤溶酶原激活物抑制物1；TXA2：血栓素A2；PGE-2：前列腺素E2；ICAM-1：细胞间粘附分子1；VCAM-1：血管细胞粘附分子1；MCP-1：单核细胞趋化蛋白1；TGF-β：转化生长因子β。生理条件下，PVAT释放以脂联素为代表的保护性因子，氧化应激时血管壁释放的脂质过氧化物等可以促使PVAT向抗炎、抗氧化表型转变。病理条件下，促炎症机制参与早期内皮功能障碍、炎症细胞的招募和脂蛋白进入血管内膜，导致脂质积聚、泡沫细胞形成、脂肪条纹形成和血管壁炎症持续的恶性循环，从而导致斑块形成和破裂，局部血栓形成和急性冠状动脉综合征。而血管损伤会显著上调PVAT促炎因子的表达，下调抗炎因子的分泌，导致PVAT的促炎和促氧化的表型改变，从而促进动脉粥样硬化的进展；同时，血管壁炎症信号会抑制脂肪细胞分化和细胞内脂质积聚，使得血管周围脂肪组织从脂相逐渐向水相转移，并且炎症刺激导致的PVAT表型的改变作用随着离血管壁的距离增加而减弱

4 PVAT炎症的无创检测

炎症不仅是动脉粥样硬化形成的关键条件，还是粥样斑块破裂的触发因素，因此冠状动脉炎症评估与心血管风险预测相关，并且独立于传统危险因素。PVAT相关炎症的发生可能早于斑块形成，加强对PVAT性状及炎症的监测可能改善中低风险患者的危险分层，并有助于确定可能受益于强化治疗的个体，因此，最近的研究主要强调监测动脉壁和邻近PVAT相互作用导致的局部改变的重要性。

血管周围脂肪衰减指数(perivascular fat attenuation index，FAI)是一种基于冠状动脉CT的新型无创检测工具。它描述了冠状动脉炎症导致PVAT表型改变，包括脂肪细胞体积变小和细胞内脂质含量减少。FAI在鉴别梗阻性冠心病和非动脉粥样硬化以及急性心肌梗死患者中的罪犯病变与阻塞性非罪犯病变具有优越的诊断性能[30]，并且在CRISP-CT实验中，FAI显著改善了对全因和心脏死亡率的鉴别和风险分类，具有优越的预后评估价值[31]。因此，FAI可作为检测冠状动脉炎症的比较敏感的影像学标记物，并且有研究证实FAI可提高非阻塞性心肌梗死的诊断率[32]。同时，在对急性冠状动脉综合征的患者随访5周后发现，罪犯病变周围FAI明显降低，而稳定斑块周围FAI没有明显变化，这表明FAI在监测冠状动脉炎症的变化中也具有重要作用[30]，而Dai等[33]也发现血管周围FAI可作为监测他汀类药物抗炎反应的潜在影像生物标记物。但有趣的是，Dai等[34]还发现，FAI与传统循环炎症标记物高敏C反应蛋白并无明显相关，从而对FAI能否真正代表冠状动脉炎症提出了质疑。而且，目前FAI与其他经典心血管危险因素指标的关联并未建立，其是否能够应用于临床进行心血管危险的预警预测还需要进一步研究验证。

5 小结

当前已充分认识到炎症在动脉粥样硬化形成和斑块破裂过程中的重要作用。PVAT作为一种活跃的内分泌器官，可分泌多种脂肪因子及细胞因子，以“双向信号”的方式与邻近血管壁相互作用，参与调节血管的生物学状态。生理条件下PVAT发挥抗炎、抗动脉粥样硬化、舒张血管的血管保护作用；而在病理条件下，其促炎、促动脉粥样硬化作用占据主要地位，同时，血管壁的炎症信号会导致PVAT表型改变。因此，PVAT的特性监测和冠状动脉的炎症评估有助于更好地了解血管疾病的早期阶段，识别高危患者，启动风险降低措施。由于炎症循环标记物缺乏冠状动脉特异性，无创影像学检测逐渐被认识到，FAI在识别阻塞性冠心病、不稳定斑块以及改善预后评估方面具有十分优越的性能，但其临床应用价值仍需进一步研究验证。

利益冲突：无