影响高分子预灌封注射器灭菌的因素探析

王秀芝 于晓丽 王丽萍

山东齐都药业有限公司 山东临淄 255400

1 高分子预灌封注射器灭菌试验研究

用于生物药品等非最终灭菌产品包装的高分子预灌封注射器产品需要使用环氧乙烷进行灭菌，通过对环氧乙烷物理化学性质与灭菌原理的分析，确定影响灭菌效果的因素：

采用“鱼骨图”的方式对主要影响因素进行分析：

由上述“鱼骨图”可以看出，环氧乙烷浓度、灭菌相对湿度、灭菌过程温度、灭菌时间及包装形式与材质、灭菌过程中的真空度等是影响灭菌效果的重要影响因素，针对上述因素逐一进行分析，并制定控制措施。

1.1 环氧乙烷浓度

当环氧乙烷浓度低于300mg/L时起不到灭菌效果，浓度高于900—1200mg/L时，其灭菌时间不会变的更短，在其他条件不变的情况下，设置300mg/L、400mg/L、500mg/L、600mg/L、700mg/L、800mg/L浓度梯度，逐步增加环氧乙烷浓度，摸索合理的灭菌浓度条件。

1.2 灭菌相对湿度

相对湿度上限应低于露点温度。根据GB18279.1-2015《医疗保健产品灭菌环氧乙烷医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制的要求》[1]，对于可用柜室体积为3m3时，所用湿度传感器至少为2个。将2个湿度传感器装于与灭菌产品相同的最小包装内，采用和产品包装相同的封口方式封口，按布点图放置于灭菌室的内壁上；分别抽真空至-30kPa；将蒸汽发生器的蒸汽压力加热至额定值，开始加湿；观察并记录湿度变化。

1.3 灭菌过程温度

温度的下限是环氧乙烷从液体转变为气体的温度，一般不低于11℃，上限是环氧乙烷快速的发生聚合而无生物学活性的温度，根据GB18279.1-2015《医疗保健产品灭菌环氧乙烷医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制的要求》，对于可用柜室体积为3m3时，在灭菌室空载的条件下，将3个温度传感器装于与灭菌产品相同的最小包装内，采用和产品包装相同的封口方式封口，按布点图放置于灭菌室的内壁上[2]；启动加热、循环系统，在控制温度为50℃时，观察各检测点的温度值。标准规定：最大温差≤±3℃。

1.4 灭菌时间

（1）根据初始工艺参数，运行一次短周期，根据BI的阳性率来大概的估算D值，计算8D的时间，作为半周期的时间。

（2）运行标准：灭菌结束后IPCD部分存活。若在各操作全部正确的情况下，IPCD全部存活或全部杀灭，表明短时周期运行失败，则应进行偏差分析、修改灭菌时间后重新运行短周期。

（3）数据分析、处理：根据温度传感器导出的数据，绘制温度上升曲线，根据温度能达到均一所需要的时间，倒推出极限低温下需要的保温时间，同时确定后续确认过程需要采用的保温时间。

1.5 包装形式与材质

高分子预灌封注射器包装形式与材质与现有预灌封包装形式与材质相同，排除该因素的影响。

1.6 灭菌过程中的正压、负压、真空度

在灭菌器空载、密封、温度保持恒定的条件下，分别加压至+50kPa与-75kPa，保压60min，每隔30秒观察并记录压力的变化值，算出压力泄漏速率。标准规定：泄漏速率≤0.1kPa/min确认正压泄漏率与负压泄漏率的符合要求。确认在灭菌器空载、密封、温度恒定的条件下分别抽真空至-75kPa和-50kPa时达到真空度所用时间符合要求。

通过试验检测枯草芽胞杆菌黑色变种指示剂、产品无菌检测、环氧乙烷残留量（环氧乙烷残留量应不得过1μg/ml）及细菌内毒素（内毒素不得过0.5EU）结果显示，在正常灭菌操作中，环氧乙烷浓度、灭菌相对湿度、灭菌过程温度、灭菌时间及包装形式与材质、灭菌过程中的真空度、正、负压等因素，在高分子预灌封注射器灭菌过程中有重要影响[3]。

2 环氧乙烷因素的影响

考虑环氧乙烷气体浓度平衡、灭菌时间、费用等因素，环氧乙烷灭菌浓度控制在450-600mg/L较合适；环氧乙烷灭菌过程中，相对湿度下限控制在45%-50%，相对湿度的上限在80%；温度控制在45℃-65℃，通过实验温发现，度控制在50℃较为合适；灭菌时间与润湿水平、气体的浓度、温度相关联，应充分考虑。