血清LRG1 水平对经皮冠状动脉介入治疗冠心病患者发生造影剂肾病的预测价值

乔海霞 王鹏飞 郭靖涛 周 江 梁艳东 付立君

1.河北省承德市中心医院心脏内科，河北承德 067000；2.承德医学院附属医院心脏内科，河北承德 067000

冠心病是由于冠状动脉粥样硬化使血管腔狭窄或者阻塞，造成心肌细胞出现缺血、缺氧甚至坏死所致[1-2]。经皮冠状动脉介入术(PCI)利用心脏导管开通梗死相关动脉以使心肌的血流灌注恢复[3]，但PCI 术后大剂量造影剂可致造影剂肾病，而造影剂肾病又是医源性急性肾损伤的主要诱因，还会增加不良心血管事件发生风险[4-5]。临床主要采用血肌酐(Scr)诊断造影剂肾病，但该指标不能提前预测造影剂肾病发生风险[6]。富亮氨酸α-2 糖蛋白-1(LRG1)是位于人第19号染色体上的炎症细胞因子和促血管生成因子，参与了炎症性疾病如类风湿关节炎、炎症性肠病等的病理过程[7-8]，LRG1 异常改变还介导了2 型糖尿病患者的肾损伤病理改变，并与尿微量白蛋白/Scr 密切相关[9]。因此。本研究探讨LRG1 与冠心病患者PCI 术后造影剂肾病的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择河北省承德市中心医院2017 年1 月—2019 年12 月收治的293 例行PCI 手术的冠心病患者，根据PCI 术后是否发生造影剂肾病分为造影剂肾病组57 例，非造影剂肾病组236 例。纳入标准：①患者符合世界卫生组织关于冠心病的诊断标准[10]；②造影剂肾病诊断标准[11]，排除其他因素所致的肾功能障碍后，造影剂暴露后24～72 h 内，Scr 比基础值增加44.2 μmol/L或≥25%；③所有患者入院后均行PCI 治疗；④所有患者临床病历资料完整；⑤所有患者均检测过血清LRG1 水平。排除标准：①妊娠期及哺乳期女性；②急慢性炎症反应性疾病以及自身免疫性疾病；③纳入研究前1 个月内有造影剂检查史；④入院前1 个月内接受过抗凝药物及影响凝血和纤溶的药物治疗；⑤除造影剂外，有其他原因导致的肾病；⑥除冠心病以外，合并有其他心脏疾病；⑦肝功能不全；⑧精神障碍患者及恶性肿瘤患者；⑨有手术禁忌证。

1.2 方法

收集研究对象临床病历资料，包括人口学资料、实验室检查资料等。①人口学资料：性别、年龄、身高、体重、吸烟史、既往疾病史(包括高血压史、糖尿病史)、血压(收缩压、舒张压)等；②实验室检查：血常规指标包括血红蛋白(Hb)、白细胞计数(WBC)、血小板计数(PLT)、红细胞分布宽度(RDW)，空腹血糖(FBG)，脂代谢指标如总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)，肾损伤相关指标如尿酸(UA)、胱抑素C(Cys-C)、肾小球滤过率估计值(eGFR)、Scr，PCI 参数如造影剂剂量、置入支架数量、置入支架总长度，LRG1 水平等。其中血常规指标采用贝克曼库尔特LH 755 全自动血细胞分析仪检测，空腹血糖采用罗氏血糖仪检测，脂代谢指标采用瑞士罗氏C701 生化分析仪检测，肾损伤相关指标采用贝克曼库尔特AU5800 全自动生化分析仪检测，采用酶联免疫吸附试验检测血清LRG1水平，试剂盒购自于武汉华美生物科技公司。上述检测均在造影前24 h 检测，所有操作均严格按照规范流程进行。

1.3 统计学方法

采用SAS 9.4 软件对数据进行统计分析，计量资料用均数±标准差(±s)表示，采用成组t 检验；计数资料以率(%)表示，采用χ2检验；采用多因素logistic回归分析冠心病患者PCI 术后造影剂肾病的影响因素，绘制受试者工作特征(ROC)曲线评估血清LRG1对造影剂肾病发生的预测价值。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床病历资料比较

造影剂肾病组WBC、RDW、UA、Scr、Cys-C、LRG1、造影剂剂量水平高于非造影剂肾病组，eGFR 水平低于非造影剂肾病组(P ＜0.05)，两组性别、年龄、BMI、收缩压、舒张压、Hb、PLT、FBG、TC、TG、HDL-C、LDL-C比较，差异无统计学意义(P ＞0.05)。见表1。

表1 两组患者临床病历资料比较(±s)

表1 两组患者临床病历资料比较(±s)

注：BMI：体重指数；Hb：血红蛋白；WBC：白细胞计数；PLT：血小板计数；RDW：红细胞分布宽度；FBG：空腹血糖；TC：总胆固醇；TG：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；UA：尿酸；Cys-C：胱抑素C；eGFR：肾小球滤过率估计值；Scr：血肌酐；LRG1：富亮氨酸α-2 糖蛋白-1。1 mmHg=0.133 kPa

2.2 造影剂肾病影响因素的多因素logistic 回归分析

非条件多因素logistic 回归分析模型结果显示，Cys-C 升高、Scr 升高、造影剂剂量增加、LRG1 升高为冠心病患者PCI 术后造影剂肾病独立危险因素(P ＜0.05)，eGFR 升高为造影剂肾病保护因素(P ＜0.05)。见表2。

表2 造影剂肾病影响因素的多因素logistic 回归分析

2.3 血清LRG1 对冠心病患者PCI 术后造影剂肾病的预测价值

LRG1 预测造影剂肾病的曲线下面积为0.853(95%CI：0.809，0.897，P ＜0.001)，截断值为319.67 ng/mL，灵敏度为83.47%，特异性为80.70%。见图1。

图1 血清LRG1 预测冠心病患者PCI 术后造影剂肾病的ROC 曲线

3 讨论

造影剂肾病是指治疗时对患者使用含碘的造影剂后3 d 内所出现的排除其他因素所致的急性肾衰竭，随着介入医学的快速发展，造影剂在临床的使用越来越广泛，由此引发的造影剂肾病发病率也快速增加[12-14]。造影剂肾病在无肾脏疾病史的患者中发病率为0.6%～2.3%，在有冠心病、肾损伤等高危因素患者中最高可达50%[15-16]。造影剂肾病可显著延长患者住院时间，增加院内死亡率。Cys-C、Scr、eGFR 是临床常见反映肾功能状况的指标，本研究也发现，Cys-C、Scr、eGFR 为冠心病患者PCI 术后造影剂肾病的影响因素(P ＜0.05)，但是该指标极易受性别、饮食以及肌肉等的影响，在造影剂肾病诊断中的特性度及灵敏度不高[17]。

LRG1 是相对分子量为45 000 的含有8 个富亮氨酸重复序列的活性蛋白类物质，通过依赖Smads 和非依赖Smads 途径介导促转化生长因子(TGF)-β 信号通路，激活TGF-β 下游的生物学效应而参与异常血管的生成、炎性介质的表达和释放、恶性肿瘤细胞的凋亡等[18]。其中TGF-β 信号通路又与肾脏损伤密切相关，TGF-β1 主要由肾小球和肾小管间质细胞合成并分泌，LRG1 与TGF-β1 配体内皮素结合后可使Smad1/5/8 信号通路激活，导致肾小球毛细血管网局部低氧，内皮细胞增殖及迁移，同时促进病理性血管生成和肾小球基底膜增厚，降低肾脏有效滤过率，最终引起肾病病变[19-21]。张俊等[9]发现，2 型糖尿病患者血清LRG1 与尿微量白蛋白/肌酐(ACR)比值log(ACR)相关性为0.930，并推测LRG1 参与了肾损伤的炎症反应、异常血管新生及肾脏纤维化等。上述研究可得到一个假设，即LRG1 可能通过激活TGF-β 信号通路而参与造影剂肾病发病过程。本研究为证实这一假设进行了相关研究。

本研究多因素logistic 回归校正可能的混杂因素后结果显示，造影剂剂量增加、LRG1 升高是造影剂肾病独立危险因素。大量造影剂可增加肾小管内压力，并弱化一氧化氮及前列腺素的扩血管功能和增加内皮素及血管紧张素的缩血管功能，最终减少肾脏血流而造成肾组织因缺血、缺氧而损伤[22-26]。此外，结果还发现LRG1 每增加1 ng/ml，冠心病患者PCI 术后造影剂肾病发生风险增加59.2%，可能与以下机制有关：①LRG1 特异性结合TGFβⅡ/ALK5 复合体而激活下游Smad2/3 信号通路，进而促进炎症因子的释放，增加内皮型一氧化氮合成酶表达而参与肾脏组织损伤[9]；②LRG1 使细胞之间与细胞外基质的作用增强而参与肾脏胶原沉积，进而促进肾脏纤维化[27]；③LRG1 通过上调肾小球内皮细胞中血管内皮生长因子-2 的表达而促进血管异常生成及内皮细胞增殖，最终导致肾损伤[28]。绘制ROC 曲线后发现，术前通过检测LRG1 可有效预测PCI 术后造影剂肾病，曲线下面积为0.853，灵敏度和特异性分别为83.47%、80.70%。提示LRG1可作为反映造影剂肾病的重要生化指标，该指标检测具有客观、灵敏、简单便捷等特点，值得临床参考。

综上所述，LRG1 异常升高是冠心病患者PCI 术后造影剂肾病独立危险因素，临床早期检测有助于识别造影剂肾病高危人群，这对降低造影剂肾病发生率。本研究为单中心的回顾性研究，所得研究结果需开展多中心前瞻性队列研究进一步证实。