溴夫定治疗带状疱疹的快速卫生技术评估

孙雪林，赵紫楠，陈 頔，朱愿超，胡 欣

(北京医院药学部，国家老年医学研究中心，中国医学科学院老年医学研究院，药物临床风险与个体化应用评价北京市重点实验室，北京 100730)

带状疱疹(herpes zoster，HZ)是由长期潜伏在脊髓后根神经节或颅神经节内的水痘-带状疱疹病毒(varicella-zoster virus，VZV)重新激活引起的感染性皮肤病[1-4]。带状疱疹的常见诱因有高龄、免疫缺陷、遗传易感性、机械性损伤、精神压力大、劳累等[5]。带状疱疹是皮肤科常见病，特征为单侧分布的疼痛性疱疹，皮疹往往呈局限皮区分布。除了皮肤损害外，还经常伴有神经病理性疼痛，部分患者还可能出现视觉、听觉或其他严重的神经系统并发症，甚至可能导致死亡[6]。女性发生带状疱疹的风险高于男性[7]。随着我国逐步进入老龄化社会，带状疱疹的发病率越来越高。

带状疱疹临床常用的抗病毒药物包括阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、溴夫定和膦甲酸钠。抗病毒药物可以减少新皮疹形成，加速水疱的愈合，阻断病毒的传播[8]。溴夫定是一种核苷类似物，通过与病毒DNA聚合酶的作用，抑制病毒复制。

卫生技术评估(health technology assessment，HTA)是利用循证医学和卫生经济学的方法，对卫生技术的技术特性、有效性、安全性、经济性和社会适应性进行系统评价，为卫生和医保决策者及医药卫生人员提供合理选择卫生技术的科学信息和循证依据。快速HTA是根据用户需求，针对某一具体问题，简化系统评价方法，获取当前最佳证据并快速合成证据以满足决策者需求的方法[9]。本研究采用快速HTA，评价溴夫定在带状疱疹患者中的应用，为医疗机构进行该药物的遴选及安全使用提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料

研究对象：临床诊断为带状疱疹患者，发病均在72 h内。

干预措施：服用溴夫定治疗带状疱疹，剂量125 mg/d，疗程不超过7天。

对照措施：安慰剂、其他阳性对照药物或其他常规治疗用药，剂量和疗程不限。

结局指标：丘疱疹/水疱、糜烂、红斑/水肿；新丘疱疹/水疱停止出现时间；丘疱疹/水疱完全消退时间、开始结痂时间、全部结痂时间、开始脱痂时间、全部脱痂时间、疼痛开始减轻时间、疼痛完全消失时间。带状疱疹病情评分标准为痊愈、显效、有效、无效4级。

研究类型：HTA报告、系统评价/Meta分析及评价带状疱疹对比其他阳性对照药的相关研究。发表文章语言为中文或英文。

1.2 检索策略

以“brivudine”和“herpes zoster”为主题词系统检索PubMed、Embase、the Cochrane library等英文数据库，以“溴夫定”和“带状疱疹”为主题词系统检索中国知网、万方和中国生物医学文献服务系统等中文数据库，同时检索国内外HTA相关机构的官方网站及相关数据库。为全面获取有关研究，检索时间均为建库至2020年3月。为更全面地纳入研究，同时手工纳入研究中符合入选标准的其他文献。

1.3 文献筛选和质量评价

由2位研究者独立地根据纳入标准和排除标准筛选文献。使用预先设计的数据提取表分别对纳入的研究进行数据和信息提取，内容包括研究的基线数据和各指标的结局，如研究对象、样本量、干预措施、对照措施、结局指标和研究结果。采用国际卫生技术评估机构协作网(the International Network of Agencies for Health Technology Assessment，INAHTA)制定的HTAchecklist评价HTA报告质量；采用a measurement tool to assess systematic reviews(AMSTAR)量表进行系统评价/Meta分析。

1.4 数据分析

根据研究类型，采用描述性分析方式对纳入的HTA报告、系统评价/Meta分析的研究结论进行分类汇总与总结。

2 结果

2.1 文献检索结果

根据检索策略共检索文献155篇，剔重及阅读文题和摘要后初筛得到132篇。进一步获取全文进行复筛，最终纳入13项研究。其中，系统评价/Meta分析5篇，随机对照试验8篇。

2.2 纳入文献的基本特征和文献质量

纳入文献的基本特征见表1。文献总体质量良好。

表1 纳入文献的基本特征

(续表)

2.3 有效性评价

共13篇研究评价了溴夫定对带状疱疹的有效性。其中，2项研究探讨了溴夫定对疱疹病毒性角膜炎的有效性，2项研究探讨了溴夫定对免疫力低下人群带状疱疹的有效性。

2.3.1溴夫定对疱疹病毒性角膜炎的有效性评价

一项研究发现[10]，在治疗慢性带状疱疹角膜葡萄膜炎方面，溴夫定+类固醇治疗方案优于阿昔洛韦+类固醇治疗方案，但溴夫定无法改善慢性带状疱疹角膜葡萄膜炎的复发。另外一项循证研究比较了曲氟尿苷、阿昔洛韦、碘苷、阿糖腺苷、溴夫定、膦甲酸和更昔洛韦治疗单纯疱疹病毒上皮性角膜炎的有效性[20]，发现阿糖腺苷、曲氟尿苷、阿昔洛韦、溴夫定的疗效高于碘苷，曲氟尿苷、阿昔洛韦、溴夫定和膦甲酸在治疗单纯疱疹病毒上皮性角膜炎方面无统计学差异。

2.3.2溴夫定对免疫力低下患者带状疱疹的有效性评价

一项研究发现[11]，阿昔洛韦与溴夫定治疗免疫力低下患儿VZV感染的效果无差异。2天内一般症状得到改善，1～5天新病灶爆发停止，1～9天体温升高得到控制，采用抗病毒治疗后5～6天完全缓解。另一项双盲、随机、多中心研究比较了口服溴夫定与静脉注射阿昔洛韦治疗免疫力低下患者带状疱疹的疗效[12]，发现溴夫定与阿昔洛韦治疗带状疱疹的疗效相当，在新病变形成、原发区皮疹面积增加、皮肤播散、黏膜或内脏器官影响等方面无统计学差异。

2.3.3溴夫定对免疫力正常患者带状疱疹的有效性评价

一项608例带状疱疹患者(年龄≥50岁)的双盲调查研究表明[13]，溴夫定可降低带状疱疹后神经痛(postherpetic neuralgia，PHN)的发生率(溴夫定32.7%vs阿昔洛韦43.5%，P=0.006)。在PHN平均持续时间方面，溴夫定(173天)与阿昔洛韦(164天，P=0.270)相似。溴夫定可有效降低免疫能力正常的老年带状疱疹的PHN发生率。另一项1227例带状疱疹患者的双盲、随机研究发现[14]，溴夫定在促进水疱完全消退、缩短发病时间方面优于阿昔洛韦，且体外抗病毒活性更强。

一项研究表明[18]，溴夫定治疗带状疱疹的效果与阿昔洛韦相当，但减轻PHN的效果优于阿昔洛韦。另一项研究发现[19]，溴夫定治疗带状疱疹的效果优于阿昔洛韦。溴夫定qd给药与qid给药疗效相当，并且单次给药安全性和依从性更高。

一项双盲、随机多中心试验比较了溴夫定和泛昔洛韦治疗带状疱疹的疗效和安全性[15]，发现溴夫定和泛昔洛韦在促进水疱形成和损伤愈合方面具有相同的疗效，溴夫定的PHN中位持续时间(39.5天)短于泛昔洛韦(57.5天)，但无统计学差异。另一项研究比较了泛昔洛韦、伐昔洛韦和溴夫定在减轻带状疱疹患者疼痛方面的疗效[21]，发现泛昔洛韦、伐昔洛韦和溴夫定可减轻带状疱疹疼痛。三者对轻度和中度带状疱疹疼痛的减轻作用无统计学差异。对于重度带状疱疹，溴夫定组在第3天、泛昔洛韦组在第7天、伐昔洛韦组在第2～3周时疼痛强度减轻。溴夫定可能是治疗重度带状疱疹的首选药物，可较早地控制疼痛，且患者依从性更好。

一项对带状疱疹抗病毒治疗进行系统性评价的随机对照试验发现[17]，溴夫定抗病毒能力强于阿昔洛韦，可促进水疱愈合，还可以改善PHN及其持续时间。毛凤等[22]比较了溴夫定和伐昔洛韦治疗带状疱疹的有效性，发现溴夫定总有效率(91.89%)高于伐昔洛韦(72.50%)。

2.4 安全性评价

共5项研究对溴夫定的安全性进行了分析。溴夫定和阿昔洛韦在治疗免疫力低下患儿VZV感染过程中均未发生骨髓毒性、肝毒性和肾毒性等不良反应，所有免疫缺陷患儿均可使用阿昔洛韦或溴夫定进行治疗[11]。另一项研究也证实了大多数患者对口服溴夫定和静脉注射阿昔洛韦的耐受性良好，未发现严重不良反应[12]。溴夫定和泛昔洛韦在治疗免疫力正常患者带状疱疹期间发生的不良事件性质和发生率相似，主要表现为头痛、恶心、肝酶升高，严重的表现为粒细胞缺乏[15]。泛昔洛韦、伐昔洛韦和溴夫定在减轻带状疱疹患者疼痛过程中均没有发生严重不良反应[21]。溴夫定在治疗带状疱疹过程中出现头痛3例、乏力1例，伐昔洛韦出现头晕2例、恶心1例，二者比较无统计学差异。患者治疗前和治疗后的血常规、尿常规、肝肾功能及心电图无明显变化[22]。

3 讨论

带状疱疹在世界范围内广泛流行，且发病率呈上升趋势。随着年龄的增长，发病率逐渐上升。据估计，美国每年有100万人会出现带状疱疹[23]。

荟萃分析数据显示[24]，每年每10万人中PHN的发病人数为3.9万～4.2万。据估计，我国约有400万的PHN患者[25]。核苷类似物阿昔洛韦、伐昔洛韦和泛昔洛韦是治疗急性带状疱疹感染优选的抗病毒药物。系统抗病毒药物治疗带状疱疹的原理是尽快阻止VZV复制，减少新发皮损，阻止进一步的神经损伤，缩短治愈过程，预防PHN等并发症的发生。抗病毒治疗的有效率取决于开始治疗的时间。在出现带状疱疹前驱症状时，抗病毒效果最佳；其次是在皮疹出现后48～72 h内用药；对于播散性带状疱疹合并有免疫低下或内脏器官病变、眼部和耳部带状疱疹，即使是皮疹出现72 h后抗病毒疗法仍有效[26]。

本研究采用快速HTA方法，对溴夫定应用于带状疱疹的有效性、安全性进行综合评估。有效性方面，溴夫定治疗疱疹病毒性角膜炎的疗效与阿昔洛韦无差异，阿糖腺苷、曲氟尿苷、阿昔洛韦、溴夫定疗效高于碘苷，曲氟尿苷、阿昔洛韦、溴夫定和膦甲酸在治疗疱疹病毒上皮性角膜炎方面无统计学差异。溴夫定治疗免疫力低下患者带状疱疹的疗效与阿昔洛韦相当。对于免疫力正常患者带状疱疹，溴夫定的抗病毒活性高于阿昔洛韦、泛昔洛韦和伐昔洛韦。与阿昔洛韦相比，溴夫定可改善PHN及其持续时间，有效控制疼痛，促进水疱愈合。溴夫定治疗重症带状疱疹的疗效优于泛昔洛韦和伐昔洛韦。

安全性方面，溴夫定和阿昔洛韦在治疗带状疱疹过程中均未发生不良反应，耐受性良好。溴夫定和泛昔洛韦、伐昔洛韦在治疗带状疱疹期间发生的不良事件性质和发生率相似。泛昔洛韦、伐昔洛韦和溴夫定在减轻带状疱疹患者疼痛过程中均没有发生严重不良反应。

目前缺少对溴夫定的经济性评价研究。如果患者在治疗过程中忽略价格的因素，溴夫定可能是治疗带状疱疹的最佳选择之一。目前发表的有关溴夫定治疗带状疱疹的文章较少，根据现有的数据得出的结论仅供参考，治疗时要根据不同的人群和疾病状态选择治疗药物。

综上所述，溴夫定抗病毒活性优于同类治疗带状疱疹的核苷类药物，尤其在控制PHN方面疗效良好。