丙酸氟替卡松联合孟鲁司特钠治疗儿童咳嗽变异性哮喘的疗效及对肺功能、FeNO及气道炎症的影响

赖茂，谢楚杏

东莞市儿童医院儿内科一区，广东 东莞 523325

咳嗽变异性哮喘是儿科中较为常见的呼吸系统疾病，是哮喘的特殊类型，发病后患儿可出现反复咳嗽的症状，若病情得不到及时控制，极易进展成为典型的支气管哮喘，影响预后[1-2]。关于该病机制多数研究认为是由于嗜酸性粒细胞(Eos)所导致的慢性气道炎症反应对气道粘膜上皮的完整性产生了破坏作用，从而导致了哮喘的发作。针对儿童咳嗽变异性哮喘的治疗主要选择激素类药物、白三烯受体拮抗剂等为主，丙酸氟替卡松为糖皮质激素类药物，对糖皮质激素受体具有较高的亲和力，可发挥较强的局部抗炎效果[3]。孟鲁司特钠是临床治疗哮喘的常用药物，属于选择性白三烯受体拮抗剂，在缓解气道炎症方面效果较好[4]。本研究旨在观察丙酸氟替卡松联合孟鲁司特钠治疗儿童咳嗽变异性哮喘的疗效，并探讨其对患儿肺功能、呼出气一氧化氮(FeNO)及气道炎症的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2017年7月至2020年1月东莞市儿童医院收治的96例咳嗽变异性哮喘患儿进行研究。纳入标准：①符合《中国儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南(2013年修订)》[5]中咳嗽变异性哮喘的诊断标准，并通过支气管舒张剂诊断性治疗、支气管激发试验等检查确诊；②年龄5～14岁；③依从性好，可配合研究。排除标准：①由于其余因素所致的慢性咳嗽症状，例如慢性咽炎、鼻窦炎、扁桃体炎、气道异物等；②近2个月内使用过茶碱类、糖皮质激素、β2受体激动剂等相关药物；③合并肝、肾、心等重要脏器功能障碍；④合并恶性肿瘤；⑤合并精神异常；⑥对研究所使用药物有相关使用禁忌证。按照随机数表法将患儿分为A组、B组和C组各32例，三组患儿的一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。所有患儿家属均签署知情同意书，且研究已经本院医学伦理委员会批准。

表1 三组患儿的一般资料比较[±s，例(%)]

表1 三组患儿的一般资料比较[±s，例(%)]

组别A组B组C组χ2/F值P值例数32 32 32男19(59.38)16(50.00)18(56.25)女13(40.63)16(50.00)14(43.75)0.590 0.745年龄(岁)8.97±2.54 9.10±2.17 9.04±2.38 0.024 0.976体质量(kg)29.34±3.68 29.20±3.77 29.36±3.14 0.019 0.981病程(月)3.68±0.74 3.66±0.81 3.73±0.70 0.074 0.929轻度14(43.75)12(37.50)15(46.88)中度18(56.25)20(62.50)17(53.13)0.596 0.742性别 病情进展

1.2 方法 A组患儿采用丙酸氟替卡松吸入气雾剂(规格125μg×60揿，厂家：西班牙Glaxo Wellcome S.A，批准文号H20130190)，剂量125μg/次，2次/d，联合孟鲁司特钠片(规格5 mg，厂家：杭州默沙东制药有限公司分装，国药准字J20130054)治疗，5 mg/次，1次/d；B组仅使用丙酸氟替卡松吸入气雾剂治疗，剂量同A组；C组仅使用孟鲁司特钠片治疗，剂量同A组。三组均持续进行8周的治疗。

1.3 观察指标 (1)临床疗效：治疗8周后根据《诸福棠实用儿科学》[6]进行评价，治愈：患儿咳嗽症状完全消失，肺功能检查正常，期间无复发表现；好转：患儿咳嗽症状缓解，肺功能检查有部分改善；无效：和治疗前相比无明显改善，仍有反复咳嗽症状，甚至病情加重；总有效率=(治愈+显效)/总例数×100%。(2)临床指标：分别于治疗前、治疗8周后评价以下临床指标。①肺功能：检测指标包括用力肺活量(FVC)、一秒用力呼气容积/FVC(FEV1/FVC)以及最大呼气流量(PEF)，检测仪器选用英国迈科医疗公司生产的Μicro Lab型肺功能仪(国械注进20142405821)；②FeNO：选择无锡尚沃生物科技有限公司的一氧化氮分析仪检测FeNO水平，患儿取坐位，嘱咐其排出肺部存留气体，使用匀速的呼吸进行连续呼气10 s以上，结果以ppb表示；③气道炎症指标：留取患儿诱导痰样本(吸入雾化高渗盐水后用力咳嗽，留取痰液)，于痰液中加入0.1%二硫苏糖醇以及磷酸盐缓冲液进行震荡，上离心机离心10 min(转速2 000 r/min、半径10 cm)，使用酶联免疫吸附法(ELISA)检测白细胞介素(IL)-4、IL-10的表达，试剂盒由购于上海哈灵生物科技有限公司进行提供，并采用血液分析仪计算Eos的表达情况。(3)记录治疗期间不良反应。

1.4 统计学方法 应用SPSS18.0软件包进行数据统计学分析，计量资料以均数±标准差(±s)表示，多组比较采用单因素方差分析，两两比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患儿的临床疗效比较 A组患儿的临床治疗总有效率明显高于B组和C组，差异有统计学意义(P＜0.05)，而B组和C组的治疗总有效率比较差异无统计学意义(P＞0.05)，见表2。

表2 三组患儿的临床疗效比较(例)

2.2 三组患儿治疗前后的肺功能指标比较 与治疗前比较，三组患儿治疗后的FVC、FEV1/FVC、PEF指标均明显改善，且A组FVC、FEV1/FVC、PEF明显高于B组和C组，差异均有统计学意义(P＜0.05)；但B组和C组患儿的FVC、FEV1/FVC、PEF比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表3。

表3 三组患儿治疗前后的肺功能指标比较(±s)

表3 三组患儿治疗前后的肺功能指标比较(±s)

注：与本组治疗前比较，a P＜0.05；与A组比较，b P＜0.05。

组别A组B组C组F值P值例数32 32 32治疗前1.79±0.31 1.83±0.25 1.78±0.33 0.251 0.778治疗后2.86±0.27a 2.30±0.31ab 2.34±0.30ab 36.176 0.001治疗前77.15±4.72 77.40±4.19 76.92±5.85 0.075 0.928治疗后89.71±3.08a 83.12±3.66ab 83.09±4.16ab 34.738 0.001治疗前2.68±0.40 2.65±0.49 2.70±0.33 0.119 0.888治疗后3.95±0.31a 3.21±0.27ab 3.23±0.20ab 81.638 0.001 FVC(L) FEV 1/FVC(%) PEF(L/min)

2.3 三组患儿治疗前后的FeNO水平比较 与治疗前比较，三组患儿治疗后的FeNO水平明显降低，且A组FeNO水平明显低于B组和C组，差异均有统计学意义(P＜0.05)；但B组和C组患儿的FeNO水平比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，见表4。

表4 三组患儿治疗前后的FeNO水平比较(±s，ppb)

表4 三组患儿治疗前后的FeNO水平比较(±s，ppb)

注：与本组治疗前比较，a P＜0.05；与A组比较，b P＜0.05。

组别A组B组C组F值P值例数32 32 32治疗后17.49±2.08a 20.12±2.17ab 19.95±2.30ab 14.517 0.001治疗前26.43±2.41 26.09±2.83 26.22±2.59 0.138 0.872

2.4 三组患儿治疗前后的气道炎症指标比较 与治疗前比较，三组患儿治疗后的各气道炎症指标水平明显改善，且A组诱导痰中IL-4以及Eos水平明显低于B组和C组，IL-10水平明显高于B组和C组，差异均有统计学意义(P＜0.05)；但B组和C组患儿的上述指标比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表5。

表5 三组患儿治疗前后的气道炎症指标比较(±s)

表5 三组患儿治疗前后的气道炎症指标比较(±s)

注：与本组治疗前比较，a P＜0.05；与A组比较，b P＜0.05。

组别A组B组C组F值P值例数32 32 32治疗前236.74±41.28 239.81±37.49 233.05±46.51 0.209 0.812治疗后110.47±16.62a 145.69±21.47ab 143.03±26.81ab 25.360 0.001治疗前11.73±2.68 11.56±2.90 11.67±2.75 0.031 0.970治疗后19.35±2.41a 15.27±2.29ab 15.40±2.16ab 32.845 0.001治疗前10.24±2.31 10.12±2.73 10.26±2.15 0.032 0.969治疗后2.95±0.43a 4.71±0.80ab 4.67±0.84ab 63.327 0.001 IL-4(ng/mL) IL-10(ng/mL) Eos(%)

2.5 三组患儿治疗期间的安全性评价 治疗期间，A组患儿腹痛1例，声音嘶哑1例，B组声音嘶哑1例，C组恶心呕吐1例，不良反应发生率分别为6.25%、3.13%、3.13%，差异无统计学意义(χ2=0.522，P=0.770)。

3 讨论

咳嗽变异性哮喘是目前造成我国儿童慢性咳嗽的常见病因之一，诱发因素包括感冒、烟尘、雾霾等，患儿主要以刺激性咳嗽为表现，呈持续性反复发作表现，通常会长达一个月以上，症状多见于清晨或夜间，且在给予抗生素治疗后症状无明显缓解，具有迁延难愈的特点，给日常生活质量带来了诸多不良影响[7-8]。该病的发病机制较为复杂，其中气道炎症反应是儿童咳嗽变异性哮喘发病的重要环节，IL-4对B细胞具有激活作用，可刺激肥大细胞释放大量炎症介质，从而加重气道炎症反应，IL-10则是一种抑炎因子，通过提升其表达有助于对多种炎症介质产生抑制拮抗作用，而Eos的大量表达可明显加剧气道上皮损伤，并进一步增加粘膜通透性，最终导致气道炎症的加重[9-10]。除气道炎症指标之外，FeNO水平的检测近年来也备受学者重视，该方式是一种无创、安全的检测方式，可有效反应咳嗽变异性哮喘的气道炎症程度，在临床诊断、指导治疗中均有着积极作用[11]。

药物治疗是目前治疗儿童咳嗽变异性哮喘的主要手段，通常选择吸入性糖皮质激素、白三烯受体拮抗剂口服等，丙酸氟替卡松是其中较为常用的一类糖皮质激素，在抗过敏、局部抗炎方面均较好，通过气雾剂吸入治疗可令药物直接抵达病变处，有效缓解咳嗽症状[12]。孟鲁司特钠属于白三烯受体拮抗剂，是一种非激素类的抗炎药物，主要作用是对气道半胱氨酰白三烯(CysLT1)受体发挥特异性的抑制作用，适用于儿童哮喘的预防及长期控制治疗，且在儿童中的耐受性较好[13-14]。

本研究通过观察显示，使用丙酸氟替卡松联合孟鲁司特钠治疗的患儿在肺功能指标、FeNO水平、气道炎症指标的改善程度均明显优于分别单独用药的患儿，且临床疗效总有效率高达90.63%，分别单独用药的患儿仅有65.63%、68.75%，通过分析，丙酸氟替卡松气雾剂的治疗可发挥局部抗炎作用，而通过联合孟鲁司特钠口服，对气道白三烯及其受体之间的生物学效应产生阻断作用，起到促进气道平滑肌收缩、修复气道粘膜、缓解气道高反应等效果，从而改善咳嗽症状。两药通过相互协同作用，进一步改善患儿病情，促进疾病恢复。颜世军等[13]报道中也显示，单独使用糖皮质激素对白三烯的合成和释放无明显作用，联合孟鲁司特钠予以治疗可弥补其不足，从而有助于提高疗效。此外，在安全性方面，三组患儿的不良反应情况比较差异无统计学意义(P＞0.05)，由此可见，联合用药的方案并不会增加不良反应，具有较好的安全性。但儿童咳嗽变异性哮喘的治疗是一个长期控制的过程，针对更远期的疗效及安全性方面仍需持续探讨。

综上所述，与分别单独使用丙酸氟替卡松、孟鲁司特钠相比，联合用药治疗儿童咳嗽变异性哮喘效果更加显著，可有效改善肺功能、FeNO水平及气道炎症，促进疾病恢复，且安全性好，值得推广应用。