痛风药食两用方治疗寒热错杂型大鼠急性痛风性关节炎的药效学研究

薛崇祥 何世勇 肖楠 张琳 田源 郁万刚

摘要 目的：探討痛风药食两用方对于寒热错杂型大鼠痛风性关节炎的治疗作用。方法：以随机抽签法将32只SD大鼠分为模型组、阳性药组、寒热错杂组和空白组。模型组、阳性药组、寒热错杂组均置于低温与高温交替环境适应性培养。7 d后，向大鼠右内踝胫跗关节腔内注射尿酸钠溶液，再次置于低温与高温交替环境7 d，建立寒热错杂型痛风性关节炎模型。造模成功后，阳性药组给予秋水仙碱治疗，寒热错杂组给予痛风药食两用方治疗。观察比较4组大鼠腿围增长百分率，以及血清中UA、α-NAG、β-gal、TNF-α和SOD的指标变化。结果：与模型组比较，大鼠服用痛风药食两用方后可显著降低踝关节周长增加百分率，降低UA、αNAG、β-gal、TNF-α的含量，增加SOD的含量（均P<0.05）。结论：痛风药食两用方能够改善关节肿胀症状，具有抗炎、抗氧化等的疗效，对寒热错杂型大鼠急性痛风性关节炎有明显的预防和治疗作用。

关键词 痛风药食两用方;大鼠模型;寒热错杂证;急性痛风性关节炎;炎症介质;抗炎;抗氧化;实验研究;药效学研究

Pharmacodynamic Research on Curative Effect of Gout Edible Chinese Herbal Prescription on Gouty Arthritis with Cold-Heat Complicated Syndrome in Rats

XUE Chongxiang1，2，HE Shiyong1，XIAO Nan1，ZHANG Lin1，TIAN Yuan3，YU Wangang3

（1 Academy of Integrative Medicine，Dalian Medical University，Dalian 116044，China; 2 China-Japan Friendship Clinical Medical College，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China; 3 Dalian Zhong-Ke Academy of Traditional Chinese Medicine，Dalian 116021，China）

Abstract Objective：To explore the curative effect of gout edible Chinese herbal Prescription on the treatment of gouty arthritis with cold-heat complicated syndrome in rats.Methods：By the method of random sampling method，a total of 32 SD rats were divided into 4 groups，including a model group，a positive drug group，a cold-heat complicated syndrome group and a blank group.The model group，the positive drug group，and the cold-heat complicated syndrome group were all placed in a low temperature and high temperature alternate environment for adaptive culture.7 days later，sodium urate solution was injected into the right ankle and tarsal joint of rats.After kept in the alternate environment of low temperature and high temperature for another 7 days，a model of gouty arthritis with cold-heat complicated syndrome was established.After successful modeling，the positive drug group was treated with colchicine，and the cold-heat complicated syndrome group was treated with gout and food.The percentage increase of the leg circumference of the 4 groups of rats，as well as the changes in serum UA，α-NAG，β-gal，TNF-α and SOD indicators were observed and compared.Results：Compared with the model group，rats after taking gout medicinal and food dual-purpose prescription can significantly reduce the percentage increase of ankle joint circumference，reduce the content of UA，αNAG，β-gal，and TNF-α，and increase the content of SOD（all P<0.05）.Conclusion：Gout edible Chinese herbal Prescription can improve the symptoms of joint swelling，has anti-inflammatory and antioxidant effects，and has obvious preventive and therapeutic effects on acute gouty arthritis in rats with mixed cold and heat.

Keywords Gout edible Chinese herbal Prescription; Rat models; Cold-heat complicated syndrome; Inflammatory Factors; Anti-inflammation; Anti-oxidation; Gouty arthritis; Experimental study; Pharmacodynamics

中图分类号：R285.5文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.04.014

痛风是一种以血尿酸浓度升高，尿酸盐结晶沉积在关节滑膜、滑囊、软骨及其他组织中引起的长期反复发作性关节炎性疾病，以特征性、急性、痛风石形成、以及肾功能不全为主要临床特征，表现为关节红肿热痛，难以忍受，严重影响日常生活[1]。由于饮食和生活方式改变，痛风发病率逐年升高，逐步趋于年轻化，如今已成为我国第二大代谢类疾病[2-3]。血尿酸代谢长期控制不良、水平增高则会导致多脏器、多系统的器质性损害。对于长期肾功能损伤患者，尿酸排泄障碍，加上进食高嘌呤食物、嗜酒可导致其急性发作。然而目前治疗的药物不良反应较多，药物依从性较差，甚至危及患者生命，治疗难度较大[4]。痛风的西医治疗主要选用非甾体抗炎药（NSAID）、秋水仙碱、苯溴马隆等药物，长期使用会对皮肤黏膜、血液系统和消化系统造成损害性不良反应[5-6]。根据临床研究、临床经验和中医理论，中医药在治疗痛风性关节炎上比西药有更好的疗效，且不良反应少，越来越受到各医家的青睐[7-10]。在中医临床上，痛风性关节炎属“痹证”“历节”“白虎历节”等范畴，痛风性关节炎的中医证候表现复杂多样，在痛风性关节炎的中、晚期表现出的证候主要为寒热错杂证[11]。从古至今，临床各医家多青睐桂枝芍药知母汤治疗痛风，并取得了一定的疗效，但治疗方剂相对单一，缺乏进一步的实验和临床研究，且作为中药，也不宜长期服用。

痛风药食两用方结合国家名老中医李延教授多年的临床经验，在本课题组前期相关研究基础上，针对寒热错杂型痛风性关节炎的病因病机而拟定。中医药食疗养生对于治疗慢性疾病，显著发挥了其简便、适口、价廉、安全有效等优势和特色，痛风药食两用方可以选择代茶饮剂型，为痛风性关节炎的预防保健和慢性期治疗也提供了新的解决方法。本研究主要为了验证痛风药食两用方对寒热错杂型急性痛风性关节炎大鼠模型关节肿胀的改善情况，以及对血清中的尿酸（UA）、人α-N已酰胺基葡糖苷酶（α-NAG）、β-半乳糖苷酶（β-gal）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、超氧化物歧化酶（SOD）的含量的影响，为其今后急性痛风性关节炎的临床防治提供客观的理论依据和实验数据支撑，指导临床用药。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 动物 本实验纳入32只健康SPF级雄性SD大鼠，均购买于大连医科大学模式动物研究所，大鼠体质量为180～220 g，质量合格证号为SCXK（辽）2013-0003，喂养于大连医科大学模式动物研究所动物房，每天光照与黑夜各12 h交替，温度控制在20～22 ℃，湿度为35%～45%，让其自由饮食饮水，给予实验鼠常规适应性喂养1周后进行实验。本研究所有动物实验获得大连医科大学动物饲养和使用伦理委员会批准（伦理审批号：00122326）。

1.1.2 药物 痛风药食两用方由以下中药组成：玫瑰花（Rosa rugosa Thumb）、当归（Angelica sinensis（Oliv.）Diels）、茯苓（Poria cocos（Schw.）Wolf）、薏苡仁（Coix lacryma-jobi L.var.mayuen（Roman）Stapf）、葛根（Pueraria lobata（Willd.）Ohwi）、甘草（Glycyrrhiza uralensis Fisch）、赤小豆（Vigna umbellata Ohwi et Ohashi）、山药（Dioscorea opposita Thunb.）。所有饮片均购买于大连市益春堂中药房（批号：170609、170508、170506、170405、170903、170809、170904、170605），并经大连医科大学中药方剂学主任张琳教授鉴定为正品（符合《中华人民共和国药典》一部2015版相关规定）;秋水仙碱（北京盛世康普化工技术研究所，批号：Q-006-150731）。

1.1.3 试剂与仪器 生理盐水（山东齐都药业有限公司，批号：Q/12HB 4218-2009）;尿酸钠晶体（上海晶都生物技术有限公司，批号：BCBS7438）;水合氯醛（天津科密欧化学试剂有限公司，批号：S17090716-1）;UA试剂盒（批号：180327R0944）、α-NAG试剂盒（批号：180327R0945）、β-gal试剂盒（批号：180327R0941）、TNF-α试剂盒（批号：180327R0040）、SOD试剂盒（批号：180327R0008）均购买于南京森贝伽生物技术有限公司。冷凝回流装置、电热套（上海科恒实业发展有限公司，型号：DZTW 1000），电子天平[奥豪斯儀器（上海）有限公司，型号：PX423ZH]，旋转蒸发仪（Heidolph，德国，型号：Hei-VAP Advantage），低温超速离心机[赛默飞世尔科技（中国）有限公司，型号：Optima L-100XP]。

1.2 方法

1.2.1 分组与模型制备

1.2.1.1 中药方的制备 痛风药食两用方按玫瑰花20 g、当归20 g、茯苓10 g、薏苡仁10 g、葛根10 g、甘草10 g、赤小豆10 g、山药10 g的比例混合置于圆底烧瓶中，第1次加7倍药品质量的双蒸水，待武火煮沸后文火加热回流煎煮2 h，收集药汁。再次加入5倍量的双蒸水冷凝回流，共煎煮2次，合并2次提取液，置于旋转蒸发仪将提取液浓缩至45 mL，痛风药食两用方生药浓度为2.2 g/mL。

1.2.1.2 实验分组 将32只健康成年雄性SD大鼠适应性喂养1周，1周后以随机抽签法分为4组，分别为空白组（生理盐水）、模型组（尿酸钠溶液+生理盐水）、阳性药组（尿酸钠+秋水仙碱）、寒热错杂组（尿酸钠+痛风药食两用方），每组8只。

1.2.1.3 寒热错杂型大鼠痛风性关节炎病证结合模型制备 用电子天平精密称取375 mg尿酸钠结晶，加入1.5 mL吐温80，用生理盐水定容至15 mL，溶解尿酸钠晶体，尿酸钠溶液浓度配制为25 mg/mL;另取1.5 mL吐温80加生理盐水定容至15 mL，配成稀释的吐温80溶液。除空白组外的其他组雄性SD大鼠每天置于低温环境（0±2）℃ 1 h，高温环境（37±2）℃ 1 h，环境适应性培养持续半个月，进行寒热错杂证证候大鼠模型制备。从环境干预第1天开始，7 d后，向大鼠腹腔注射10%的水合氯醛0.35 mL/100 g麻醉，待大鼠麻醉掐腿无反应后，空白组于右足踝关节腔内注射稀释的吐温80溶液0.2 mL/只，其他各组大鼠注射等量25 mg/mL尿酸钠溶液[12]，以对侧关节囊鼓起为造模成功评判标准，进行痛风疾病模型制备。随后继续进行环境干预至最终完成寒热错杂证候的大鼠痛风性关节炎中医寒热错杂病证结合模型[13]。

1.2.2 给药方法 于造模后，给予正常组、模型组大鼠等量治疗剂量生理盐水;给予阳性药组大鼠生理盐水配制的秋水仙碱，剂量为1.5 mg/kg;给予寒热错杂组大鼠痛风药食两用方制备液，剂量为2.2 g/mL。按大鼠与人体间等效剂量换算及预实验数据摸索，阳性药组每天灌胃给药一次，其余组每天灌胃给药，早晚各1次，给药剂量均为1 mL/100 g，药物干预持续7 d。

1.2.3 检测指标与方法 每日观察大鼠皮毛、精神状态、饮水摄食、二便、体质量等一般状态的变化。于造模后，用无弹性棉线和游标卡尺测量实验各组大鼠的右后足踝关节周长，连续记录0 h、24 h、48 h、72 h、96 h、120 h、144 h、168 h等8个时间点。实验结束后计算各组大鼠踝关节周长增加百分率，计算公式为：踝周长增加百分率=（测定时间点踝关节周径-初始踝关节周径）/初始踝关节周径×100%。于末次给药第二天，用负压抽血针管手术抽取大鼠腹主动脉血，静置1 h后，置于4 ℃、3 000 r/min、离心半径2 cm环境下离心30 min取大鼠血清。应用酶联免疫法对大鼠血清中UA、α-NAG、β-gal、TNF-α、SOD含量进行测定，所有操作步骤均严格按试剂盒说明书。

1.3 统计学方法 使用Origin 8.0软件录入数据，进行图像处理。采用SPSS 16.0统计软件对炎症介质指标数据进行处理，数据结果以均值±标准差（±s）表示。两两比较采用q检验，采用单因素方差分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 大鼠的一般情况 空白对照组大鼠体质量明显增加，体毛光泽，反应灵敏，活动自如，精神状态良好;造模后，各组大鼠关节明显红肿热痛，与空白组差异明显。模型组注射对侧关节肿胀变红，体质量上升速度缓慢，精神欠佳，活动减少。阳性药组大鼠给予秋水仙碱后，于给药第4天关节红肿明显消退，但另出现严重腹泻、体质量减轻的情况。寒热错杂组大鼠给药前胃脘灼热，恶寒，四肢厥冷，身倦嗜卧，大便时软时硬，于给药第3天红肿及各症状明显减轻，第6天无明显症状。

2.2 大鼠踝关节周长增加百分率 各个时间点，与空白对照组比较，各组大鼠踝关节周长增长百分率显著提升，差异有统计学意义（P<0.05）。与模型组比较，阳性药组、寒热错杂型组踝关节周长增长百分率均下降，差异有统计学意义（P<0.05）。且寒热错杂组下降更为显著，72 h及以后，寒热错杂型组具有明显缓解痛风性关节炎关节肿胀的趋势，表明痛风药食两用方具有治疗效果，且疗效优于秋水仙碱。见图1。

2.3 大鼠血清UA、α-NAG、β-gal、TNF-α及SOD含量的变化 与空白组比较，造模后模型组SOD含量显著性下降，而UA、α-NAG、β-gal及TNF-α显著性增加（P<0.05），说明模型组造模成功。与模型组比较，给药后，阳性药组、寒热错杂组各个指标差异有统计学意义（P<0.05），SOD含量显著性上升，UA、αNAG、β-gal及TNF-α显著性下降（P<0.05）。见表1。

3 讨论

由于生活饮食习惯与自身尿酸代谢的主导作用，痛风性关节炎患者血液中尿酸浓度长期保持过高饱和状态，从而析出结晶，造成机体关节和肾等靶器官的严重损害。尿酸钠结晶沉积在靶器官内，从而引起局部血管扩张和通透性增加、血浆渗出、炎症反应通路激活（NLRP3小体通路等）及炎症介质释放（IL-1β、TNF-α等）诱导疾病的发生，使受损关节与组织出现红、肿、热、痛等症状[14]。我国痛风人数庞大，患病率可达0.03%～10.47%，预计2020年中国痛风患者人数将超过一亿，男性患病多于女性，中老年人多于年轻人[3，15]。同时痛风在我国的分布不均匀，不同地区痛风的患患者数也具有较大差异。有调查研究相关资料显示[16]，我国南方地区和沿海地区发病率较高，这些地区是我国高尿酸血症与痛风的地区主要集中地区，分析原因可能是该地区居民生活条件高于其他地区，海产品、高蛋白食品丰富，且痛风发病现呈年轻化[17]，严重影响人们的日常生活，给个人与社会带来极大的医疗和经济负担。

在中医病因病机研究中，寒热错杂型痛风性关节炎基本病机是寒郁化热，或经络蓄热，寒邪侵袭，痹阻经脉，关节阻滞不通，不通则痛[18]。现代医家治疗常以平调寒热、调理脾胃、清解通利为治疗原则，急以祛风除湿、活血止痛，缓多扶正祛邪，随证施治[19-20]。痛风药食两用方中，诸药共用，配伍得当，且效果显著。玫瑰花与当归相配，补血和血，活血止痛，有缓解风湿痹痛之效。玫瑰花具有镇痛、抗关节炎、抗炎、抗氧化和保骨活性作用，抑制促炎酶活性，降低炎症介质和趋化因子产生，减少氧化应激[21]。当归中活性成分能够减少中性粒细胞募集和炎症介质的表达，增加抗炎分子PGD2水平，减轻尿酸盐晶体沉积引起的炎症反应[22]。薏苡仁、茯苓与赤小豆相配，利水渗湿，泄浊利尿，健脾除痹;薏苡仁与葛根相配，清熱除湿，通经活络。薏苡仁能够促进尿酸排泄，提高Foxp3+CD4+CD25+调节性T细胞水平，并且对中枢有镇静作用[23]。茯苓能够调节免疫功能，通过下调诱导型一氧化氮合酶和环氧化酶-2的表达、抑制NO和前列腺素E2的生成来发挥抗炎抗氧化作用[24]。赤小豆通过抑制超氧阴离子和弹性蛋白酶来发挥抗炎抗氧化作用。葛根可能抑制黄嘌呤氧化酶活性，降低血尿酸水平，减轻痛风性关节炎的肿胀程度和病理损害，具有良好的抗痛风生物活性和生物相容性[25]。山药、甘草益气且补脾肾更可缓急止痛，甘草还可调和诸药。山药能够抑制氧化应激反应，提高代谢关键酶活性，增强淋巴细胞增殖能力，促进机体抗体的生成[26]。甘草具有类肾上腺激素作用，下调炎症介质水平，抑制丝裂原活化蛋白激酶中的细胞外信号调节激酶信号通路，并上调PPARγ mRNA的表达，以此达到抗炎效果[27]。药食两用中药可作为代茶饮剂型，取材方便，便于携带，可长期饮用，在中药防治痛风临床应用中不失为一种优选模式。

痛风急性发作是由于UA过多产生或UA排泄减少，从而尿酸盐堆积，血尿酸浓度持续增高，主要导致关节和肾的实质性损伤[28]。积极和有针对性地降低血尿酸是预防痛风性关节炎复发的主要策略，特别是对肾功能不全的患者[29]。尿酸盐晶体启动机体的炎性级联反应涉及多种信号通路，产生多种痛风相关炎症反应细胞和炎症介质。其中，α-NAG和β-gal 2种水解酶主要由肾小管上皮细胞溶酶体分泌，是肾小管损伤病程观察和预后评价的敏感指标[30]。TNF-α参与诱导IL-1、IL-6介导的相关炎症反应，激活核因子 -κB炎症反应信号通路，加重慢性痛风骨质破坏侵蚀并诱发急性发作[31]。SOD能够催化过氧阴离子发生歧化反应，从而清除因痛风引起的体内高水平氧自由基，对抗免疫反应和炎症反应进程[32]。基于以上前提，本课题组选定UA、α-NAG、β-gal、TNF-α及SOD等因素作为观察指标，通过与临床疗效相关的药效学实验验证痛风药食两用方药效组分的抗炎药效，为痛风药食两用方药效组分的研究及临床疗效相关的质量评价研究提供依据。

实验结果表明，大鼠注射尿酸钠溶液后，各组大鼠关节红肿热痛明显，与痛风性关节炎发作机制一致，且各组大鼠关节肿胀明显，与空白组差异有统计学意义，表明造模成功。给予痛风药食两用方后，寒热错杂组大鼠关节肿胀情况以及炎症介质α-NAG、β-gal、UA及TNF-α表达均显著性降低（P<0.05），SOD含量显著性上升（P<0.05）。痛风药食两用方与秋水仙碱在治疗大鼠急性痛风性关节炎各个指标上差异有统计学意义，显示出明显疗效。结合课题组前期关于痛风药食两用系列方对热性和寒性痛风性关节炎的相关研究[33]，证据表明痛风药食两用系列方具有缓解急性痛风性关节炎症反应的作用，可改善关节肿胀、炎症介质和抗氧化因子改变，可为痛风的长期干预及预防急性发作提供了治疗方向。为了验证痛风药食两用方对痛风人群的疗效，基础实验的临床转化仍需要对痛风药食两用方的作用靶点和作用机制进行深入研究。

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（2019-10-06收稿 责任编辑：王明）