乳腺浸润性微乳头状癌23例临床病理分析

武 慧，汪 锋

(内蒙古自治区人民医院 病理科，内蒙古 呼和浩特010017)

乳腺浸润性微乳头状癌(IMPC)是2003年WHO乳腺和女性生殖系统肿瘤病理学与遗传学分类中新增加的一种肿瘤类型，具有独特的病理形态及免疫组化表达特征，IMPC淋巴结转移率高，淋巴管侵袭性强，容易局部复发，与非特殊类型乳腺癌相比，更具有侵袭转移特性[1]。随着对该病的重视，国内近年来对IMPC的研究越来越深入，本文收集内蒙古自治区人民医院收治的23例IMPC病例，通过分析其临床资料、病理特征及生物学行为，旨在提高对该肿瘤的认识，从而利于临床诊治及预后评估。

1 材料与方法

1.1 材料收集2014年1月至2019年8月在内蒙古自治区人民医院就诊并接受治疗、经病理学检查诊断为IMPC的病例23例，均为女性，年龄32-96岁，中位年龄64岁。

1.2 方法组织标本经10%甲醛固定，石蜡包埋，4-5 μm厚切片，常规HE染色，光镜观察。免疫组化染色采用Envision两步法，DAB显色，所选用的抗体ER、PR、Her-2、EMA、E-cadherin、CD31、Ki-67及试剂盒均购自福州迈新生物技术开发有限公司。

1.3 免疫组织化学评估肿瘤细胞核染色阳性率≥1%为ER、PR阳性，<1%为ER、PR阴性[2]；H er-2染色判定：0或(+)者为阴性，因未行荧光原位杂交法(FISH)检测，故(++)和(+++)者均定义为阳性。

2 结果

2.1 临床资料本组23例患者，均为女性，年龄32-96(平均64)岁。肿瘤直径1.2-9.0 cm(平均直径5.1 cm)，其中2例可见两处病灶，余21例均为单一病灶。左乳9例，右乳13例，双乳癌1例(左乳为IMPC伴浸润性导管癌，右乳为非特殊类型浸润性导管癌)。其中1例侵犯乳头。行改良根治术17例(其中16例腋窝淋巴结转移)，单纯乳腺切除6例(其中1例送检前哨淋巴结转移)。

2.2 病理检查大体肿瘤多呈结节状，向周围呈浸润性生长，切面颗粒状，灰白灰黄质脆。单纯型2例(8.7%)，混合型21例(91.3%)，混合型中IMPC伴非特殊类型浸润性导管癌15例，IMPC伴黏液癌1例，IMPC伴浸润性导管癌及黏液癌2例，IMPC伴导管原位癌3例。镜下肿瘤细胞簇呈微乳头或小管腺泡状，位于类似于脉管的间质裂隙(图1、图2)，乳头缺乏纤维血管轴心，间质空隙无内皮衬覆，微乳头中的细胞呈“极性反转”的排列方式，细胞呈柱状或立方状，核轻中度异型，核仁偶见，胞浆多少不等，淡染至强嗜伊红。间质内含丰富脉管，其间有大量淋巴细胞浸润[3]。

图1 肿瘤细胞呈微乳头状排列，纤细的纤维分隔，形成主间质分离 HE×200 图2 肿瘤细胞簇呈微乳头或小管腺泡状，位于类似于脉管的间质裂隙 HE×400

2.3 免疫表型EMA与E-cadherin在23例均阳性表达(100%)，EMA阳性表达于微乳头外侧缘及腔隙内侧缘(图3)，E-cadherin阳性表达于微乳头肿瘤细胞之间的连接面(图4)，CD31标记显示微乳头中央缺乏血管轴心，ER、PR、Her-2阳性率分别为82.6%、73.9%、60.9%；Ki-67标记显示肿瘤细胞生长指数为5%-55%。

图3 EMA阳性表达于微乳头外侧缘及腔隙内侧缘Envision×400 图4 E-cadherin阳性表达于微乳头肿瘤细胞之间的连接面 Envision×400

3 讨论

IMPC是浸润性乳腺癌中一种少见的特殊类型，其发生率低，约占所有乳腺癌的3%-6%[4]。好发于中老年女性，发病年龄36-76岁，中位年龄52岁[1]。本研究中23例IMPC患者均为女性，年龄32-96岁，中位年龄64岁，比上述报道年龄偏大。IMPC分单纯型和混合型，单纯型比较少见[5]，常常表现为合并浸润性导管癌或黏液癌、导管内癌等，本研究中，单纯型仅占8.7%，IMPC伴黏液癌占4.3%，IMPC伴浸润性导管癌及黏液癌占8.7%，IMPC伴导管原位癌占13%，IMPC伴非特殊类型浸润性导管癌占65.2%。对于微乳头状癌的成分究竟占多少比例才能诊断IMPC，WHO分类中并没有明确规定。付丽等[6]认为只要肿瘤中含有IMPC成分就应该诊断为IMPC，并同时注明IMPC和其他组织学类型分别所占的比例。Gokce 等[7]研究表明IMPC单纯型和混合型在肿瘤分期、淋巴结转移、局部复发及远处转移和总生存率等方面均无统计学差异。

与一般的浸润性导管癌相比，IMPC在发病年龄、发生部位以及大体等方面并无明显差异，诊断依靠其特征性形态学表现。镜下肿瘤细胞呈微乳头状或假腺管状，位于类似于脉管的间质裂隙中，乳头缺乏纤维血管轴心，微乳头中的细胞呈“极性反转”的排列方式，外缘毛糙呈锯齿状或毛刺样改变，瘤细胞呈多角形或立方形，胞浆多少不等，淡染至强嗜酸性，细胞核轻中度异型，核仁偶见，少见肿瘤性坏死。IMPC独特的微乳头结构使其在免疫组化方面也有特殊的改变。微乳头中的瘤细胞“极性反转”的排列方式使EMA强阳性表达于微乳头外侧缘及腔隙内侧缘，E-cadherin强阳性表达于微乳头肿瘤细胞之间的连接面，CD31标记显示微乳头中央缺乏血管轴心，而肿瘤间质中可见丰富的小血管。

通常来说，乳腺癌中ER、PR阴性多提示肿瘤预后较差，Gui等[4]研究认为，在非特殊类型乳腺癌中，ER、PR阳性提示良好的预后，但对于IMPC来说却是个例外。在IMPC中，ER、PR及Her-2多表达阳性，柳林等报道IMPC中ER阳性率为53.3%-93.1%[8]。但也有文献认为，IMPC激素受体多呈阴性，而Her-2呈过表达[7]。本研究中ER、PR、Her-2阳性率分别为82.6%、73.9%、60.9%；Ki-67标记显示肿瘤细胞生长指数为5%-55%。

日常诊断工作中，IMPC需与以下病变相鉴别：(1)乳腺黏液癌：典型病例肿瘤细胞呈小簇状弥漫分布于细胞外黏液池内，后者由含薄壁血管的纤细纤维分隔。偶尔细胞排列成腺样、梁索状、乳头样或微乳头状。黏液癌瘤细胞团周边平滑，腋窝淋巴结转移率很低。近年来，一种乳腺黏液癌的新亚型——乳腺微乳头状黏液癌逐渐引起人们的关注，其癌细胞的排列方式与IMPC类似，但与其不同之处在于前者的癌巢为大量黏液所包绕；(2)乳腺浸润性乳头状癌：浸润性细胞巢含有真性乳头结构，缺乏IMPC无轴心的特征性微乳头状结构；(3)脉管内癌栓：癌栓一般形态不规则，且脉管间的距离常较大，免疫组化血管标记(如CD34、CD31、FactorVIII)或淋巴管标记(D2-40)为阳性，IMPC肿瘤周腔隙无内皮细胞衬覆；(4)乳腺转移性微乳头状癌：卵巢、肺、膀胱等均可发生微乳头状癌，发生乳腺转移时需结合临床病史及免疫组化予以鉴别，转移性微乳头状癌无导管原位癌成分；(5)制片假象：制片过程中由于组织收缩，造成瘤细胞巢和周围纤维间质分离，形成细胞巢周围腔隙，但瘤细胞巢呈多形性，且异型性显著，外缘通常没有锯齿状或毛刺状结构，免疫组化EMA可予以鉴别。

乳腺IMPC成分所占的比例与预后的关系尚存在争议。Kim等[9]认为乳腺IMPC成分不论比例高低，均表现出较强侵袭性，而Gokce等[7]认为乳腺IMPC成分的多少与肿瘤的临床病理特征并无直接相关性。

除乳腺外，其他器官如肺、卵巢、膀胱、结肠等也可发生“极性反转”的微乳头状癌，“极性反转”这一特殊的组织学特征与肿瘤的淋巴结转移有关[10]，目前已有多篇文献报道了胃肠道、肺等器官IMPC淋巴结转移率显著高于无“极性反转”的非IMPC，预后也较差[11-12]。有研究认为乳腺IMPC腋窝淋巴结转移率高达52.9%-90.5%[13]。本研究23例患者腋窝淋巴结转移率73.9%。

对于乳腺IMPC，目前推荐的治疗方法是全乳切除及腋窝淋巴结清扫，由于其在腋窝及锁骨上更易转移和复发，建议患者行腋窝及锁骨上区放疗[14]。贾宏琴等[15]回顾性分析显示乳腺IMPC患者行新辅助化疗后获益较小，并可增加远处转移的风险，此外，化疗药物本身也会降低机体免疫力，诱导癌细胞重新定位并形成转移病灶，从而影响患者的预后。本组23例患者中，16例行术后化疗，10例行术后放疗，3例行靶向治疗，经随访，1例因年龄较大并发生骨转移于术后26个月死亡，2例于术后15个月、24个月出现局部复发(同侧胸壁、锁骨上)。因本研究病例数较少，因此还不能准确评估治疗方案和预后，还需不断积累病例数并延长随访时间。

综上所述，IMPC是乳腺癌中一种侵袭力强，淋巴结转移率高且预后不良的类型，在病理外检中，检测和报告乳腺癌标本中是否存在微乳头成分及有无淋巴管血管侵犯非常重要，同时临床医师也应该全面认识并高度重视IMPC，尤其是在术式选择、术后辅助治疗方案选择及预后评估等方面均应将其作为一项重要的参考因素。