贝伐珠单抗对非鳞非小细胞肺癌患者肾功能的影响

吴 迪 王光璞 李胜开 孙京华 蒋甘孺 尹忠诚

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)约占所有肺癌的85%，通常被发现时已进入晚期且预后较差，其中非鳞NSCLC所占比例逐年增加[1]。随着对NSCLC相关研究的进展，发现血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)可促使新生血管生成，其高表达可在一定程度上代表肿瘤血管的高发生，为肿瘤的生长、侵袭提供条件[2]。同时，VEGF作为一种特异性的血管内皮生长因子，在肾脏的发育、生理功能的维持以及病理现象的出现均扮演着重要作用。目前，贝伐珠单抗作为重要的抗血管生成药物，在国内批准上市多年，已广泛应用于治疗晚期、转移性或复发性非鳞NSCLC，并取得显著疗效[3～5]。但是由于贝伐珠单抗靶向VEGF/VEGFR系统，有破坏肾脏正常生理功能的可能，基于此，本研究回顾性分析贝伐珠单抗靶向治疗非鳞NSCLC过程中对肾功能的影响。

资料与方法

1.一般资料:选取笔者医院2017年1月～2019年12月收治的185例病理检测确诊为非鳞NSCLC的患者的临床资料进行回顾性分析。其中男性127例，女性58例；患者年龄28～82岁，平均年龄为56.81±10.59岁；两组患者病理活检均为非鳞非小细胞肺腺癌(简称肺腺癌)；其中Ⅰ期0例，Ⅱ期3例，Ⅲ期71例，Ⅳ期111例；127例有吸烟史，58例无吸烟史。两组患者基线数据比较差异无统计学意义(P>0.05)，详见表1。

表1 两组基线数据比较

2.病例选择:(1)入组标准:①符合NSCLC诊断标准，病理检查确诊并明确分型、分期，排除鳞癌及小细胞肺癌患者；②卡氏功能状态评分(KPS)>60分;③病例资料完整。(2)排除标准：①肾功能异常者;②尿蛋白定性阳性者;③未接受正规疗程治疗者;④同时接受除贝伐珠单抗外靶向药及免疫抑制剂治疗者;⑤合并其他部位原发恶性肿瘤者;⑥3个月内外伤史或外科手术史者；⑦仅接受临终关怀者。

3.分组与方法：根据治疗方案的不同，分为靶向治疗组及常规化疗组，两组患者均接受AP(培美曲塞+顺铂)化疗方案：培美曲塞二钠500mg/m2与500ml 0.9%NaCl注射液混合，静脉注射，注射时间控制在10min以上，于化疗周期第1天使用；顺铂注射液75mg/m2与500ml 0.9%NaCl注射液混合，静脉注射时间应超过2h，且在培美曲塞结束给药约30min后予输注顺铂，于化疗周期第1天使用，21天为1个化疗周期。两组治疗期间均予以一定肾脏保护措施，包括避免合用其他肾毒性药物、化疗期间充分水化、利尿等措施，培美曲塞用药前后应用维生素及叶酸(首次培美曲塞给药1周前开始口服叶酸，在整个治疗过程及培美曲塞末次用药后21天继续口服叶酸，叶酸用量为400微克/天；在培美曲塞首次给药前，接受1次维生素B12肌内注射，此后每3个周期在应用培美曲塞当天注射维生素B121次，维生素B12用量为1000微克/天；在培美曲塞给药前1天，给药当天及给药后1天进行地塞米松口服4毫克/次，2次/天)。靶向治疗组在常规化疗组基础上联合贝伐珠单抗靶向治疗：贝伐珠单抗注射液7.5mg/kg与100ml 0.9%NaCl注射液混合，静脉注射，首次使用时注射时间控制在90min以上，此后控制在30～60min，于每个化疗周第0天使用，收集接受治疗两个疗程前后两组患者肾功能相关指标、肿瘤进展相关评价以及相关治疗不良反应。

4.肾功能指标:收集靶向治疗组以及常规化疗组两组接受两个标准疗程前后相关实验室指标，包括血清肌酐(serum creatinine,Scr)、血清尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、胱抑素C(cystatin C,CysC)、估计肾小球滤过滤(estimated glomerular filtration rate，eGFR)、尿蛋白定性及定量情况。

5.肿瘤疗效评定指标:参照实体瘤治疗疗效评价标准[6]拟定，包括疾病进展、疾病稳定、部分缓解、完全缓解4个等级，其中治疗有效率(%)=(部分缓解+完全缓解)/总例数×100%；疾病控制率(%)=(疾病稳定+部分缓解+完全缓解)/总例数×100%。

6.观察指标:①肾功能指标：对比组内及组间治疗前后血清Scr、BUN、CysC、eGFR水平；②尿蛋白定性及定量水平;③肿瘤疗效：比较两组治疗有效率与疾病控制率；④不良反应：比较两组治疗后不良反应发生率。

结 果

1.肿瘤治疗情况:靶向组治疗有效率为19.10%(17/189)，常规化疗组治疗有效率为10.42%(8/96)，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)；靶向治疗组疾病控制率为92.13%(82/89)，常规化疗组疾病控制率为77.08%(74/96)，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)，详见表2。

表2 治疗后两组治疗有效率与疾病控制率比较[n(%)]

2.肾功能指标:两组组内及组间比较，接受两个疗程治疗前后以及每个疗程治疗前后Scr、BUN、eGFR水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；接受两个疗程治疗前后CysC总体水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；但第二疗程治疗后，两组CysC水平较第二疗程前均有所升高，差异有统计学意义(P<0.05)，但两组间治疗前后CysC水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，详见表3～表6。

表3 治疗前后两组血清肌酐比较

表4 治疗前后两组血清尿素氮比较

表5 治疗前后两组血清胱抑素C比较

表6 治疗前后两组估计肾小球滤过率比较

3.尿蛋白定性水平:靶向治疗组与常规化疗组，治疗后尿蛋白定性情况比较,差异有统计学意义(Z=-2.037,P=0.042)，其中靶向治疗组尿蛋白定性“+”及以上者，其尿蛋白定量结果分别为0.8、1.0和3.1g，尿蛋白定性结果比较详见表7。

表7 治疗后两组尿蛋白定性情况比较[n(%)]

4.不良反应：靶向治疗组与常规化疗组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，详见表8。

表8 两组治疗后不良反应发生情况比较[n(%)]

讨 论

随着现代分子生物学的发展，发现VEGF/VEGFR系统在肾脏功能完整性以及肾脏损伤发生、进展过程具有重要参与作用，与肾脏疾病密切相关。VEGF作为肾脏主要促血管生成因子之一,在肾脏发育过程中尤其是肾小球形成中起到重要作用，其可通过调节血管生成保证肾脏正常发育。有研究显示，VEGF表达异常可导致内皮细胞迁移、分化，致使肾小球滤过屏障无法形成而诱发肾脏疾病[7～9]。也有相关研究发现，VEGF/VEGFR系统在慢性肾脏病的进展中也起到一定作用[10～12]。此外，VEGF作为促血管生成最强的细胞因子，在肿瘤新生血管生长过程发挥着中心作用，是肿瘤获得血供的基础，对评估NSCLC生物学行为具有重要意义[13,14]。

贝伐珠单抗是人源化单克隆抗体，通过中和VEGF，与VEGFR结合，抑制VEGF活性，将细胞内该信号通路下游信号转导阻断，进而抑制癌细胞生长、侵袭与转移，在各类转移性癌症治疗中发挥着重要作用。目前贝伐珠单抗已在国内批准上市多年，用于治疗转移性结直肠癌以及晚期、转移性或复发性非鳞NSCLC，国内外临床研究表明，贝伐珠单抗联合含铂双药化疗一线治疗晚期非鳞癌NSCLC效果显著，且安全性有保证[5]。目前临床有关贝伐珠单抗靶向治疗过程中出现严重肾脏损伤的系统报道较少。

本研究回顾性分析贝伐珠单抗治疗非鳞NSCLC 过程中对肾脏功能的影响，结果显示，接受两个标准疗程治疗后，以及每个疗程前后，两组患者Scr、BUN、eGFR等指标均无明显变化，差异无统计学意义。不同的是，第二疗程治疗前后，两组患者血清CysC水平均有所升高，差异有统计学意义，但是其水平升高大多在正常范围内(0.56～1.15mg/L)，同时组间比较差异无统计学意义，两个标准疗程治疗前后CysC水平比较差异无统计学意义。

培美曲塞是一种新型多靶点叶酸拮抗剂，通过干扰细胞的叶酸代谢达到抑制肿瘤细胞增生的效果，与传统化疗药物比较，其安全性较高，通过叶酸及维生素B12的预处理可大大降低其药物毒性。顺铂是一种在DNA上产生链内交联与链间交联而抑制DNA的合成，从而达到抗癌作用，其作为第一个铂类药物，顺铂联合培美曲塞的化疗方案是晚期非小细胞肺癌化疗的一线方案。研究表明，绝大部分顺铂通过肾脏排泄，肾脏相关毒性多为累积性及剂量相关性，单次大剂量化(50～120mg/m2)肾毒性主要为近端肾小管功能的损伤，由于肾小管细胞本身具有极强的代偿和修复功能，通过化疗时常规充分水化可明显减轻肾脏毒性[15]。有回顾性研究表明，通过水化预处理，可将顺铂相关肾毒性的发生率降低至5%以下[16]。胱抑素C在所有有核细胞中恒定持续表达，机体产生量恒定，不受肿瘤或炎症、肌肉含量、性别等的影响，肾脏作为清除胱抑素C的唯一器官，可经肾小球自由滤过，并在近曲小管被重吸收、降解，不被肾小管排泌，可在肾功能受损早期有所变化。上述可在一定程度上解释了CysC水平在治疗过程中的变化。

另外，治疗后靶向治疗组较常规化疗组少量患者出现轻中度蛋白尿情况，研究表明，抑制VEGF通路会导致肾小球内皮失窗孔化、内皮水肿和脱离，进而破坏滤过屏障的完整性，约有<1%～4%患者出现蛋白尿[17]。专家共识建议若尿蛋白定量>2.0g，应暂停贝伐珠单抗，并密切观察，直至尿蛋白定量<2.0g，同时推荐使用ACEI和ARB类降压药可降低蛋白尿程度和发生终末期肾病的风险[5]。另外，治疗后靶向治疗组患者疾病控制率及治疗有效率较常规化疗组高，且两组不良反应发生率比较差异无统计学意义。

综上所述，本研究显示贝伐珠单抗在治疗非鳞非小细胞肺癌过程中，与单用常规化疗比较，除部分患者出现蛋白尿情况，短周期内无明显肾功能损伤。