疏肝散结方治疗甲状腺结节作用机制探讨*

河北北方学院附属第二医院

贾春利 吕建东 支忠继△ 李晓玲△△ (张家口075100)

提要 目的：研究疏肝散结方通过改善胰岛素抵抗(IR)治疗良性甲状腺结节的作用机制。方法：将68例良性甲状腺结节患者随机等分为观察组34例，对照组34例。观察组给予疏肝散结方治疗，而对照组口服左甲状腺素钠片干预，共治疗16周。比较2组甲状腺结节缩小的疗效，甲状腺功能，空腹血糖(FPG)、胰岛素、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)等指标。结果：总有效率观察组88.2%，对照组23.5%，2组比较差异有显著性(P<0.05)；观察组治疗后HOMA-IR、收缩压(SBP)、体质量指数(BMI)、FPG较治疗前明显下降，差异有显著性(P<0.05)。结论：疏肝散结方能有效缩小甲状腺结节，可能通过改善胰岛素抵抗环节发挥作用。

甲状腺结节在临床上为常见病、多发病，该病是甲状腺细胞在局部非正常生长，组织过度增生、反复复旧而形成。多为良性结节，但一部分上皮细胞过度增生，最终发展为甲状腺癌。该病多无症状，甲状腺彩超成为发现甲状腺结节的主要方法。

美国高分辨超声能检测到19%～68%的甲状腺结节[1]，在我国高分辨超声检出率20%～76%[2]，于钏钏等[3]发现，甲状腺结节的平均患病率为32.4%。其中，5%～15%的甲状腺结节为恶性结节[4-5]。对于已发生的甲状腺结节积极寻找安全、有效的方法阻止发展或恶变，此为已病防变，在中医学谓之“治未病”。前期研究表明疏肝散结方治疗甲状腺结节有效率明显高于左甲状腺素钠片，但内在机制需进一步明确。甲状腺结节与代谢综合征相关，而IR是代谢综合征的核心[6]，国外一项碘缺乏地区的研究[7]发现，30例经针吸活检诊断为甲功正常的良性甲状腺结节患者，其胰岛素抵抗指数[8](HOMA-IR)高于健康对照组(1.32±0.65与0.76±0.36比较，P<0.01)。6.7%的良性甲状腺结节患者伴有IR，但健康对照组无IR病例发生。笔者旨在分析疏肝散结方治疗甲状腺结节是否通过改善IR发挥作用。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取我院2019年1月至2019年6月期间内分泌科门诊或住院诊断为良性甲状腺结节的患者。甲状腺的超声检查分级方法(TI-RADS)分级≤3级，按中西医诊断标准收集68例患者，按1∶1的比例随机分为2组。观察组和对照组患者性别分布经卡方检验，P>0.05，差异无显著性，具有可比性；2组患者年龄、病程、最大结节直径经t检验，P>0.05，差异无显著性，可进行比较。详见表1。

表1 2组患者性别分布、年龄、病程等一般资料情况

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准：参考2012年中华医学会内分泌学分会主编的《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊疗指南》[9]和《甲状腺病学》。⑴查体：可触及甲状腺结节，质地软，可随吞咽上下活动；甲状腺彩超证实为单一、实性或囊实性结节，可疑为恶性的经甲状腺结节细针穿刺细胞学诊断(FNAB)穿刺明确为良性结节；⑵甲状腺功能：游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺激素(TSH)在正常范围。

1.2.2 中医证候诊断标准：参考2007版周仲英主编的《中医内科学》及《中药新药临床研究指导原则》中“瘿病”相关内容，制定痰结血瘀证标准。(1)主证：①颈前部瘿肿，部位固定；②结节质地较韧；③颈部胀痛不适感。(2)次证：①喉部不利或有痰；②胸闷不适；③胸乳作胀；④胸胁刺痛；⑤纳差。(3)舌脉:舌质紫黯或有瘀点、苔薄白或白(黄)腻，脉(弦)滑或(沉)涩。凡满足主证1 项、次证2项及2项以上，结合舌脉象，即可确诊。

1.3 纳入标准 (1)年龄范围18～65岁；(2)满足良性甲状腺结节的中西医诊断标准；(3)甲状腺功能正常(FT3、FT4、TSH)；(4)依从性好，签署知情同意书者。

1.4 排除标准(1)妊娠或哺乳期患者；(2)甲状腺彩超和甲状腺细针穿刺高度怀疑或确诊为甲状腺恶性结节；(3)局部压迫症状明显的患者；(4)合并严重的心脑血管病或肝肾功能不全，有精神疾病或不能配合的患者；(5)研究药物过敏的患者。

1.5 剔除标准(1)不能按要求服药；(2)治疗期间因不良反应退出观察的患者。

2 方法

2.1 治疗方法 2组均给予生活方式干预，调整情志，正常活动，低碘饮食，作息规律。

2.1.1 观察组：给予疏肝散结方 ( 柴胡、红花、桃仁、漂海藻、路路通各10 g，赤芍 12 g，丹参20 g，当归、木鳖子、白芥子各15 g) 。辨证调整: 气弱体虚者加北黄芪，火毒热盛者加夏枯草、玄参，经络脉瘀滞者加蜈蚣、皂角刺、甲珠。日1剂，水煎早晚分服 ( 由我院煎药室统一煎制) ，16周为1疗程。

2.1.2 对照组：给予左甲状腺素钠片口服(由莫科集团生产，注册证号： H20140052)， 起始剂量，12.5 μg，1次/d (早餐前1 h) 口服，7 d后无心悸等不良反应调整为25 μg，1次/d。治疗16周。

2.2 观察指标 稳态模型评估的胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、静脉空腹血糖(FPG)、胰岛素(FIN)、甘油三酯(TG)；体质量(W) ，身高(H) ，体质量(kg)/身高( m2) 计算体质量指数(BMI) ，收缩压(SBP) 、舒张压(DBP) 、甲状腺功能(FT3、FT4、TSH)、血尿常规、肝肾功能。根据公式计算出HOMA-IR。公式计算=FIN(μU/mL)×FPG(mmol/L)÷22.5。

2.3 疗效标准 痊愈：甲状腺未触及结节，甲状腺彩超显示甲状腺结节最大直径缩小≥90%，无临床症状；显效：甲状腺彩超显示甲状腺结节最大直径缩小≥60%、<90%，临床症状明显好转；有效：甲状腺彩超显示甲状腺结节最大直径缩小≥30%、<60%，临床症状有所好转；无效：甲状腺彩超显示甲状腺结节最大直径缩小<30%，无明显缩小，临床症状无好转或加重。

3 结果

3.1 舒肝散结方与左甲状腺素钠片干预前后HOMA-IR等指标情况对比 观察组治疗后FPG、HOMA-IR、SBP、BMI均明显低于治疗前，差异有显著性(P<0.05)，DBP、TG低于治疗前但差异无显著性(P﹥0.05)；对照组治疗前后各指标差异无显著性。详见表2。

表2 2组治疗前后各临床指标变化

3.2 2组患者临床疗效情况 2组的总有效率观察组为88.2%，高于对照组的23.5%，差异具有显著性，P<0.05。详见表3。

表3 2组患者治疗后临床疗效情况比较 (例)

3.3 2组甲状腺功能及血尿常规、肝肾功能情况 观察组和对照组治疗前后甲状腺功能各指标(FT3、FT4、TSH)变化差异无显著性(P>0.05)。2组患者治疗期间血尿常规、肝肾功能未见明显异常，未见药物不良反应。

4 讨论

甲状腺疾病与2型糖尿病的基因缺陷均发生于同一对染色体[10]。甲状腺激素升高血糖的作用和2型糖尿病的发病机制IR相关[11]。另外IR导致高胰岛素血症发生，过多的胰岛素作用于胰岛素受体直接调节有丝分裂和抗细胞凋亡，而胰岛素受体在正常甲状腺细胞有表达，故IR可以促进甲状腺结节形成[12]，大量研究证实，良性甲状腺结节与代谢综合征相关，其中肥胖程度与甲状腺疾病相关[13]。肥胖严重影响甲状腺功能，有学者发现肥胖与甲状腺结节发病率存在相关性，尤其是BMI大于40 kg/m2的肥胖患者，并发现肥胖是甲状腺结节的独立危险因素[14]。相关研究推测脂肪细胞分泌的雌激素可刺激甲状腺细胞增生形成甲状腺结节，该激素不仅仅结合甲状腺细胞的雌激素受体，还可以通过激活丝裂原活化蛋白激酶途径促进甲状腺肿瘤细胞的分裂，以上机制可以解释女性甲状腺结节患病率明显高于男性。

研究发现胰岛素可刺激甲状腺细胞增生、增殖，已证实其对甲状腺细胞培养具有促有丝分裂作用。TSH和胰岛素孵育甲状腺细胞时与单独TSH比较，细胞数目明显增加[15]。IR与代谢综合征相关，甲状腺疾病也与代谢综合征相关，推测IR可能是甲状腺疾病的危险因素。研究表明：高胰岛素血症的患者具有较高的甲状腺结节发生率[16]，还有研究证实：当肌体缺碘时，IR更容易导致甲状腺结节发生[17]。早期IR引起代偿性胰岛素增多，而高胰岛素血症可刺激甲状腺结节形成，王朝迅[10]、苏咏明[18]等研究证实IR容易导致甲状腺结节发生。IR和高胰岛素血症还可以影响瘦素，瘦素有调节下丘脑-垂体-甲状腺轴的作用，进而影响TSH。瘦素对甲状腺激素和促甲状腺激素释放激素(TRH)表达进行负反馈调节，同时还可能通过TRH神经元表达瘦素受体而作用在TRH神经元，进一步影响TSH水平，而TSH可以进一步调节甲状腺细胞增殖和分化。

胰岛素生长因子-1(IGF-1)的配体和胰岛素高度同源，同样胰岛素受体和IGF-1受体也有同源性，这样胰岛素/IGF-1信号旁路可以调节甲状腺基因表达，调节甲状腺细胞增殖和分化。

本研究发现疏肝散结方有效治疗甲状腺结节后HOMA-IR、BMI、SBP、FPG明显改善，提示通过改善IR可缩小甲状腺结节。疏肝散结方中柴胡以理气疏肝为君药；红花、桃仁、当归、丹参、赤芍活血化瘀，漂海藻、木鳖子、白芥子化痰行气消结为臣药；路路通、蜈蚣、皂角刺、甲珠以通经络散结毒，黄芪补虚，夏枯草、玄参泄热化结为佐药。现代研究显示[19]，活血化瘀法、清热化痰法经治糖尿病患者，均有IR明显改善的情况，房昉[20]等发现柴胡、红花等辛味中药亦能改善患者IR。另有研究发现[21-22]，丹参、芍药苷、黄芪多糖、夏枯草提取物等具有调节胰岛分泌、提高胰岛敏感性的作用。故本方能够改善IR，缩小甲状腺结节。有研究显示：二甲双胍治疗伴有IR的甲状腺结节患者，可缩小甲状腺结节[23]，研究还发现早期口服二甲双胍改善IR，可预防甲状腺结节发生。肥胖、IR是甲状腺结节的独立危险因素，通过疏肝散结方改善IR可能会预防或治疗甲状腺结节，为甲状腺结节的治疗提供新的思路，且无不良反应发生。