两种维生素D 在小儿脓毒症合并维生素D 缺乏中的应用

周生虎， 王艳荣

（1.宁夏医科大学总医院急诊科，银川 750004； 2.宁夏医科大学总医院PICU，银川 750004）

维生素D 于1921 年被发现，在钙磷代谢的调节中发挥着重要作用。近年来发现维生素D 与感染有密切的关系。脓毒症是人体对感染免疫失调而导致的危及生命的脏器功能障碍。脓毒症患者维生素D 缺乏的发生率高达77.8%[1]。维生素D 在佝偻病防治中的剂量和疗程已比较成熟，但在维生素D 缺乏，尤其是各种疾病合并维生素D缺乏方面的研究较少。本文比较了两种维生素D对脓毒症合并维生素D 缺乏患儿的治疗效果，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集 2017 年 8 月 1 日至 2020 年 4 月 30 日宁夏医科大学总医院PICU 收治的脓毒症合并维生素 D 缺乏患儿 40 例。纳入标准：（1）年龄 1～14岁；（2）明确诊断为脓毒症；（3）患儿家属知情同意。排除标准：（1）1 岁以下；（2）近期存在外伤及手术者；（3）既往存在高钙血症、高磷血症、肾性佝偻病、心功能不全、高胆固醇血症及肾功能不全者。本研究通过宁夏医科大学总医院伦理委员会审查。

1.2 诊断标准

1.2.1 脓毒症诊断标准[2]参照《儿童脓毒性休克（感染性休克）诊治专家共识（2015 版）》中的诊断标准：发热（肛温＞38.5 ℃）或低体温（肛温＜35 ℃），心动过速（低体温者可以无心动过速），伴以下至少一个功能异常：意识改变、低氧血症、血清乳酸增高或洪脉。

1.2.2 维生素D 缺乏诊断标准[3]参照《维生素D 缺乏及维生素D 缺乏性佝偻病防治建议》中的诊断标准：血清 25（OH）D＜20 ng·mL-1定义为维生素 D 缺乏[3]。分级：＜5 ng·mL-1为重度缺乏，5～12 ng·mL-1为中度缺乏，12～20 ng·mL-1为轻度缺乏[4]。

1.3 分组及治疗

采用随机数表法将40 例患儿分为维生素D3口服组和维生素D2肌肉注射组，每组各20 例。维生素D3口服组患儿按照《维生素D 缺乏及维生素D 缺乏性佝偻病防治建议》中推荐剂量给予维生素D3滴剂［国药控股星鲨制药（厦门）有限公司生产，规格400 IU×30 粒］，每日 4000 IU（10 粒），一次性口服[3]，连用5 d，总量20000 IU；维生素D2肌肉注射组患儿给予维生素D2注射液［江西赣南海欣药业股份有限公司生产，规格 1 mL∶5 mg（20 万单位）］200000 IU 一次性肌肉注射。

1.4 检测指标

1.4.1 临床相关指标 记录两组患儿的性别、年龄、总住院时间、住PICU 时间及机械通气时间。

1.4.2 实验室检测指标 检测两组患儿入院时、治疗后第 5 天、第 10 天血清 25（OH）D、血钙、血磷及血游离钙水平，计算钙磷乘积。钙磷乘积（mg·dL-1）=［血钙（mmol·L-1）×4］×［血磷 mmol·L-1）×3.1］。采集静脉血5 mL 分别检测血清25（OH）D［全自动生化分析仪（VITROS 4600）］及血钙、血磷［全自动生化免疫分析仪（VITROS 5600-3）］，同时采集动脉血1 mL 检测血游离钙（丹麦雷度血气分析仪ABL90 Series）。

1.5 统计学方法

数据采用SPSS 17.0 软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差（）表示，两组患者临床相关指标比较采用t 检验，不同时间点实验室检测指标比较采用重复测量方差分析；计数资料组间比较采用χ2检验。P≤0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

40 例脓毒症合并维生素D 缺乏患儿，其中男性 20（50.0%）例，女性 20（50.0%）例，平均年龄（3.19±2.60）岁。两组患儿性别、年龄、维生素D缺乏程度、总住院时间、住PICU 时间及机械通气时间差异均无统计学意义（P 均＞0.05），见表1。

2.2 两组患儿治疗前、后血钙、血磷、钙磷乘积、血游离钙及血清25（OH）D 水平比较

不同治疗方法对患儿血钙、血磷、钙磷乘积、游离钙及血清 25（OH）D 均无影响（P 均＞0.05），不同时间点患儿血钙、钙磷乘积、游离钙及血清25（OH）D 均有差异（P 均＜0.01），见表 2。

3 讨论

人体维生素D 主要由皮肤中7-脱氢胆固醇经日光中紫外线的光化学作用转变而成，天然食物中含量很少。皮肤来源的维生素D3和食物来源的维生素D2摄入血液循环后与血浆中的维生素D 结合蛋白相结合后转运到肝脏，在肝细胞发生第一次羟化生成25（OH）D。循环中的25（OH）D与α-球蛋白结合被运载到肾脏，在近端肾小管上皮细胞线粒体中的1-α 羟化酶的作用下再次羟化，生成有很强生物活性的1，25（OH）2D，通过其核受体发挥调节基因表达的作用。维生素D 是维持钙磷代谢平衡的主要激素之一。25（OH）D半衰期为 1～2 月，1，25（OH）2D 半衰期为数小时。目前采用血清25（OH）D 评价维生素D 的营养状况，血清 25（OH）D 达到20～100 ng·mL-1为适宜的维生素 D 营养状况[3]，＜20 ng·mL-1为维生素 D缺乏。

表1 两组患儿一般资料比较

表2 不同时间点两组患儿血钙、血磷、钙磷乘积、血游离钙及血清25（OH）D 水平比较（）

指标 时间 维生素D3口服组（n=20）维生素D2肌肉注射组（n=20） F 值 P 值血钙/（mmol·L-1）入院时2.18±0.142.10±0.22F 组间=3.328P 组间=0.076治疗后第 5 天 2.32±0.14 2.24±0.15 F 组内=56.117 P 组内＜0.001治疗后第 10 天 2.44±0.14 2.36±0.16 F 交互=0.016 P 交互=0.960血磷/（mmol·L-1）入院时1.42±0.281.48±0.29F 组间=2.983P 组间=0.092治疗后第 5 天 1.45±0.21 1.53±0.18 F 组内=1.552 P 组内=0.221治疗后第 10 天 1.47±0.22 1.59±0.18 F 交互=0.195 P 交互=0.793钙磷乘积/（mg·dL-1）入院时38.08±6.9438.63±9.18F 组间=0.470P 组间=0.497治疗后第 5 天 41.59±6.96 42.52±6.55 F 组内=13.551 P 组内＜0.001治疗后第 10 天 44.42±7.46 46.48±6.95 F 交互=0.166 P 交互=0.847血游离钙/（mmol·L-1）入院时1.08±0.071.05±0.10F 组间=3.412P 组间=0.073治疗后第 5 天 1.14±0.06 1.11±0.06 F 组内=22.316 P 组内＜0.001治疗后第 10 天 1.24±0.20 1.17±0.05 F 交互=0.920 P 交互=0.372血清25（OH）D/（ng·mL-1） 入院时12.83±3.8313.50±4.11F 组间=0.303P 组间=0.585治疗后第 5 天 19.61±4.47 17.90±4.92 F 组内=129.686 P 组内＜0.001治疗后第 10 天 21.40±4.99 20.28±4.51 F 交互=3.186 P 交互=0.068

近年研究[5-8]发现，维生素D 受体存在于人体众多组织中，如淋巴细胞、巨噬细胞、血管平滑肌细胞、胰腺、乳腺、红细胞、前列腺、结肠等，与高血压、糖尿病、急性下呼吸道感染、脑血管病变和癌症等多种疾病相关。维生素D 与维生素D受体结合作用于固有免疫系统中的上皮细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞，产生对革兰阴性菌和革兰阳性菌均具有抑制作用的抗菌肽[9]，同时能够增强单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞的趋化性、吞噬性和抗菌活性[10-11]。另外，维生素D 直接促进Th2 细胞分化，抑制Th1 细胞的活性和分化[9]，并预防炎性因子的过度产生[12]。脓毒症患者维生素D 缺乏发生率高，且合并维生素D 缺乏的患者具有更差的临床结局。我国脓毒症/严重脓毒症患儿维生素D 缺乏发生率高达77.8%[1]。一项来自印度的研究显示，1～12 岁儿童脓毒症患者维生素D 缺乏发生率为50.8%[13]。多项研究显示维生素D 缺乏患者患脓毒症风险增加[14-15]。维生素D 缺乏提高脓毒症患者病死率[16-17]、机械通气需求增加[18]、加重疾病严重程度和延长住PICU 时间[13-14]，且与抗菌肽 LL37 呈正相关性[19]。由此可见，纠正维生素D 缺乏无论对脓毒症抗感染治疗还是炎性反应方面均是有利的。

脓毒症患者往往存在胃肠道水肿和炎症，导致许多营养物质和药物的口服吸收受到影响，且容易出现肝肾功能损害而影响维生素D 的吸收、羟基化和转运。Wang 等[20]研究发现，一次性给予150000 IU 维生素D 能够安全有效提升25（OH）D。Vanden 等[21]发现，每天口服 500 IU 维生素 D3仅能使 25（OH）D 轻度升高，每天口服 200 IU 维生素 D3的患者 25（OH）D 仍较低。也有研究[22]显示，大剂量口服维生素D3（250000 IU 和500000 IU）7 d 后能够安全有效地提升25（OH）D。本研究提示，维生素D3滴剂20000 IU 口服及维生素D2注射液200000 IU 肌肉注射均能有效提升血清25（OH）D、血钙、血游离钙及钙磷乘积，对血磷无影响，与Narang 等[23]报道相同。

有文献[20]报道，一次性给予150000 IU 维生素D3可使患者血清血管紧张素-Ⅱ、白介素-6及肿瘤坏死因子-α 水平下降。另有研究[23]显示，大剂量口服维生素D3（250000 IU 和500000 IU）能够缩短患者住院时间，住ICU 时间和机械通气时间并无改变。本研究显示，两组患者总住院时间、住PICU 时间及机械通气时间均无差异。

脓毒症患者病情危重，维生素D 缺乏普遍存在，临床应快速纠正维生素D 缺乏以改善临床结局使患者获益。目前，普遍认为血清25（OH）D＞30 ng·mL-1为维生素 D 充足，＞100 ng·mL-1为维生素 D 过量，＞150 ng·mL-1为维生素 D 中毒。一项关于维生素D 与骨骼健康的研究[24]指出，最佳血清25（OH）D 为75～110 nmol·L-1（30～44 ng·mL-1），最佳维生素D 口服剂量为每天1800 至4000 IU。另一项针对多发性硬化患者尿钙肌酐比值的研究[25]显示，25（OH）D 的安全范围为 75～200 nmol·L-1（30～80 ng·mL-1）。大剂量维生素D补充可快速提升25（OH）D，但过量补充维生素D 会出现维生素 D 中毒。Zhang 等[26]研究提出，一次性给予维生素D 150000～200000 IU 肌肉注射能使 25（OH）D 达到正常，给予 300000 IU 则需要监测患者不良反应发生情况。另有研究[27]提示，每日摄入维生素D 40000 IU 不太可能出现维生素D 中毒。一项荟萃分析[24]显示，8.3%的研究出现维生素D 中毒时，患者血清25（OH）D 在240 nmol·L-1（96 ng·mL-1）以下，说明维生素D 剂量反应存在个体差异。本研究中，维生素D2注射液肌肉注射组中1 例患儿于治疗后第10 天出现一过性高钙血症，无其他不适反应，两组患儿治疗后血清25（OH）D 均未达中毒剂量，可见维生素 D3滴剂20000 IU 口服及维生素 D2注射液200000 IU 肌肉注射是安全的。两组患儿治疗后第10 天血清25（OH）D 水平均未达充足状态。本研究不足之处为病例数少且观察期短，不能充分评价维生素D 剂量反应关系及患者长期不良反应。

综上，维生素D3滴剂20000 IU 口服与维生素D2注射液200000 IU 一次性肌肉注射能安全、有效提升脓毒症合并维生素D 缺乏患儿血清25（OH）D 水平。