深圳137 例乙型肝炎病毒血清学标志物特殊结果模式分析

吴雪梅，林丽云，梁红梅，罗文沈

（深圳市龙岗区第二人民医院 检验科，广东 深圳 518112）

0 引言

乙肝病毒血清学标志物“两对半”检测是乙型肝炎临床诊断和抗病毒治疗的主要依据。近几年来乙肝药物及疫苗的广泛应用，使乙型肝炎病毒HBV 的突变发生率明显增加，乙型肝炎血清标志物模式表现更为复杂，给临床医生和患者带来很多困扰。本文对28600 例乙肝感染者的血清学标志物存在状态进行了分析，共统计出9 种（137 例）特殊结果模式，现对其临床意义进行分析和讨论。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本实验所采用的血清均来自2018 年9 月至2019 年8 月深圳市龙岗区第二人民医院门诊及住院的患者，共28600 例，其中男17654 例，女10946 例，年龄3～87 岁，平均32.7 岁，每位患者及家属均在充分知情同意的前提下签署了同意书，在所有HBV 标志物的血清标本中共有137 例被检测为特殊模式。

1.2 方法

采用酶联免疫吸附试验对乙肝患者血清学五项指标进行检测和分析。

1.3 仪器和试剂

使用URANUS AE115 全自动酶免分析仪，由深圳爱康生物科技有限公司提供，乙肝五项检测试剂由北京万泰公司提供，均具有国家正规批文，试剂均在有效期内。采用雅培I2000 全自动免疫分析仪乙肝五项定量检测对部分结果进行复核。

2 结果

28600 例乙肝患者血清学标志物检测中特殊结果模式137 例，见表1。

表1 乙型肝炎患者血清学标志物特殊结果模式类型及例数

3 讨论

HBsAg 是乙肝病毒的外壳蛋白，本身不具有传染性，其滴度在乙肝病毒感染者发病3 周开始上升，在急性肝炎约存在3～6 个月，之后转为慢性肝炎或者HBsAg 携带者时则持续阳性。当HBsAg阳性并伴有其他标志物阳性时，提示病毒处于活跃的复制状态。单独的HBsAg 阳性（模式1）较为少见，本实验调查中见18 例（12.4%），均经过金标法及雅培I2000 全自动免疫分析仪复查确认为阳性，主要见于乙肝病毒感染的最早期，也可见于肝细胞核中HBeAg 及HBcAg 复制停止而肝细胞浆中的HBsAg 仍在复制，故血清中仅存在HBsAg。该模式下，如HBV-DNA 结果正常，可考虑患者体内仅存在乙肝病毒外壳，不存在完整的病毒复制及传染性。也有学者认为，为了更好地进行公共卫生管理，应将HBsAg 阳性考虑为现存的乙肝病毒感染者，不能完全排除传染性[1]。

理论上，HBsAg 消失数周后血清开始出现HBsAb，是乙肝病毒复制减弱、免疫激活及传染性降低的指标。导致HBsAg 与HBsAb 共存（模式2）的原因，既往认为是不同亚型的乙肝病毒再感染或临床操作方面的原因，现有研究者指出，这种双阳的结果还包括以下两个机制：一个是乙肝病毒的S 区变异，即S 区AA/145 由甘氨酸变为精氨酸，引起HBsAg 共同抗原决定簇α 的免疫原性发生改变，使变异前产生的HBsAb 不能中和变异后的HBsAg，而导致免疫逃避现象；另一个是医学干预的原因，部分乙肝患者接受免疫球蛋白治疗出现HBsAg 肽G145R 逃逸变异，导致HBsAg与HBsAb 共存[2]。据报道，这种双阳的血清HBVDNA 检出率达83%，而Ag-Ab 水平则处于动态变化过程[3]。

在乙型肝炎急性病程中，HBeAg 出现的时间在HBsAg 之后，而HBeAg 存在的时间短，消失较早，绝大多数HBeAg 出现于HBsAg 阳性或携带者的血液中，单独表现为HBeAg 阳性的极为少见[4]。本次试验病例中未出现HBeAg 阳性而HBsAg 阴性现象。HBsAg 及HBeAg 阳性（模式3）称为“大二阳”，调查中见21 例，考虑由于抗-HBc 缺失所致，结合HBV-DNA 结果分析，该模式为HBV 感染活动期，具有较强的传染性。

HBsAg 及HBeAb 阳性（模式7）是一种特殊类型的“小三阳”，见于急性乙肝恢复期，由于免疫系统完善，病毒即将被清除，此时仍需进行治疗，以便实现最终康复；另外，此模式也见于慢性乙肝经过规范治疗后，病情趋于稳定，此时需要结合肝功能及HBV-DNA 结果对病情进行判断。值得注意的是，HBsAg 及HBeAb 两者阳性也可向肝硬化甚至肝癌发展。

急性HBV 感染中，HBeAg 消失后出现HBeAb，表明部分病毒被清除，传染性降低，乙肝病情有所缓解，这个过程称之为HBeAg 的血清转换。正常情况下HBeAg 与HBeAb 不应同时存在，但本次调查中出现8 例两者同时阳性（模式9），其中有5 例HBeAb 经化学发光法复核为阴性，笔者认为这与ELASA 方法的灵敏度和特异性有关，ELISA相对于化学发光微粒子来说，试验特异性差，容易受到干扰[5]（离心、洗板、污染等）；另外有3例复核结果仍为阳性，则考虑处于血清转换的免疫应答阶段，随着HBeAb 浓度的持续增加，HBeAg逐步被消除[6-7]。随着干扰素及类核苷药物的使用，增加了血清转换出现HBeAg 与HBeAb 同时存在的概率[8]。另外亦有认为两者同时检出可能与HBeAg 的亚型有关。目前，引起血清标志物HBeAg与HBeAb 同时阳性的特殊机制尚在不断研究之中，临床工作者应结合肝功能指标及病毒HBV-DNA 复制情况、既往病史和临床症状，展开针对性分析。

模式4、5、6、8 见于乙肝病毒的亚临床感染或非典型感染，多见于慢性乙型肝炎患者体内，病毒长期处于细胞的免疫压力下，在体内或细胞免疫表位发生变异，同一个体同时存在野生株和不同的突变株群体，当突变株的量超过野生株时，针对野生株的HBsAb 与突变株的HBsAg 出现共存现象[9]。这时的HBsAb 滴度不能代表抗病毒治疗效果，而需要结合HBV-DNA 结果综合判断，若HBV-DNA 升高，则表示患者体内存在逃逸的病毒变异株，且出现了明显的复制，虽然此时体内已经产生对原有乙肝病毒的保护性抗体，但这种抗体是暂时的。这种情况要确定体内病毒的分型，根据变异类型的不同，采取合理的治疗用药。

总之，在检测乙型肝炎血清学标志物时，如遇到不常见的模式，须进行至少2 次的复检，并采用更可靠的方法进行复核，同时注意方法学的误差，以排除试剂及操作过程中造成的误差，确保给临床提供可靠的诊断依据。