三阴性乳腺癌磁共振影像特征的多因素及其诊断价值分析*

王瑞芝， 陈武飞， 徐杰， 张天雨， 滑炎卿， 李铭， 李仕红

(复旦大学附属华东医院 放射科， 上海 200040)

乳腺癌(breast cancer, BC)是女性最常见的恶性肿瘤，近来发病率逐年上升并呈年轻化趋势[1]。三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer, TNBC)是指雌激素受体(estrogen receptor, ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER-2)表达均为阴性的BC患者，占BC的15%～20%[2-3]，具有恶性程度高、易转移、好复发及预后差等特点[4-6]。早诊断、早治疗是TNBC治疗的首要原则，乳腺钼靶治疗和超声对BC的诊断，具有重要的意义[7]。目前，免疫组织化学检查是诊断TNBC的金标准[8]，而磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)仍是诊断乳腺疾病最敏感的影像学方法[9]，既往关于MRI对TNBC的诊断价值的研究多为单因素分析，关于多因素分析的报道较少，本研究在单因素分析的基础上采用多因素回归分析有差异的指标，获得TNBC的独立影响因素，采用MRI影像学特征因素的受试者工作特征(ROC)曲线下面积(AUC)评价这些独立影响因素及联合分析对TNBC的诊断价值，报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料

收集2016年1月—2019年3月收治的134例经病理证实为BC病例的临床及术前MRI资料。根据免疫组织化学结果，将48例TNBC患者作为TNBC组， 86例非三阴性乳腺癌(non-triple negative breast cancer, nTNBC)患者作为nTNBC组，患者年龄28～59岁、平均(45.9±4.5岁)，均为女性。本研究为回顾性研究，均获患者或家属知情同意。纳入标准：(1)有完整的乳腺MRI影像学资料；(2)病理分型证实；(3)恶性肿瘤组织经ER、PR及HER2免疫组织化学染色明确分子亚型。排除标准：(1)影像学和临床资料缺失者；(2)哺乳期患者；(3)拒绝手术或不能耐受手术者；(4)出现恶病质或远处转移不符合手术指征者；(5)术前接受过内分泌及其他化疗者。

1.2MRI检查方法 采用SIEMENS Magnetom Avanto 1.5 T超导型MRI成像系统，乳腺专用线圈。患者俯卧位且双乳自然下垂于乳腺专用线圈内。禁饮食4～6 h，检查前训练患者呼吸，以避免呼吸运动伪影。扫描序列及参数：(1)横断位脂肪抑制T2强加成像[T2WI，TR 11 271.4 ms、TE 74 ms，翻转角80°、层厚4 mm、层间距0.8 mm、视野(FOV)320 mm×320 mm、矩阵576×403、激励次数]；(2)横断位弥散加权成像(DWI，TR 3 000 ms、TE 70 ms、翻转角10°、层厚5 mm、层间距2 mm、FOV 340 mm×340 mm、矩阵192×192、激励次数1、b值为800 s/mm2及1 000 s/mm2)，表观弥散系数(ADC)图由自带软件生成；(3)动态增强采用Vibe-T1WI技术(TR 5.16 ms、TE 1.5 ms、翻转角10°、层厚1.2 mm、层间距0.24 mm、FOV 340 mm×340 mm、矩阵448×386、激励次数4、图像采集时间分别于造影剂注入前及注入后70、130、190、250及310 s)；(4)矢状位脂肪抑制T1WI于动态增强检查后进行(TR 26 ms、TE 6.41 ms、翻转角10°、层厚4 mm、层间距1 mm、FOV 340 mm×340 mm、矩阵448×386、激励次数1)。对比剂采用钆喷酸葡甲胺(Gd-DTPA)，于肘前静脉注射，剂量0.2 mL/kg，注射流率2.5 mL/s。

1.3观察指标

1.3.1临床资料和病理学结果分析 比较2组患者的临床资料(包括年龄、肿瘤大小、绝经情况及BC家族史)、病理学结果(包括肿瘤病理类型、病理分级)。所有术后切除的肿瘤组织均采用常规石蜡包埋，连续切片(5 μm)，分别行HE染色和ER、PR及HER2的免疫组织化学染色，所有病理图片均由同一高年资病理医师进行审阅、判断肿瘤病理分型、分期和染色结果；指标阴性的标准为ER和PR(细胞核表达)、HER2(细胞膜表达)染色切片中小于10%肿瘤细胞染色。

1.3.2MRI特征指标 比较2组患者MRI特征指标[(病灶数目、肿瘤形态、强化方式、T2WI信号、瘤周血管增多、边界、时间-信号强度曲线(time-signal intensity curve, TIC)大小及ADC值]。由5名经验丰富的放射诊断医师(2名主治、2名副主任、1名主任医师)根据MRI乳腺影像报告和数据系统(breast imaging and reporting data system magnetic resonance imaging, BI-RADS)进行诊断，同时对患者的MRI图像进行形态学瘤周血管分析，根据文献[10]分为血管增多和无变化，血管增多定义为患侧乳腺与健侧比较血管数差值≥2或有2支以上血管进入肿瘤内(血管长度≥3 cm且直径≥2 mm，或长度<3 cm但直径≥3 mm)。感兴趣区(region of interest, ROI)由人工手动勾勒，在动脉期或DWI序列中尽量选择强化明显、信号均匀的肿瘤实性成分，避开坏死、囊变区以及异常强化的血管区域，同时绘制TIC曲线，分为流入型、平台型和流出型。

1.4统计学分析

2 结果

2.1 临床及病理资料

如表1所示，2组患者年龄、病理类型及分级比较，差异有统计学意义(P<0.05)；而2组患者的瘤体大小、绝经情况及家族史比较，差异无统计学意义(P>0.05)。2组患者均以浸润性导管癌为主，其次为浸润性小叶癌， TNBC组还有浸润性导管内癌(10.4%)和基地样癌(6.2%)，而nTNBC组浸润性导管内癌(7.0%)较少、未见基地样癌； 2组患者均未见到鳞癌、髓样癌，TNBC组病理分级以Ⅲ级为主，nTNBC组以Ⅱ级为主，提示TNBC恶性程度明显较nTNBC高。

表1 BC临床资料及病理特征

2.2 MRI影像学特征的单因素分析

结果显示，2组患者病灶数目、肿瘤形态、TIC及ADC值比较，差异无统计学意义(P>0.05)；而强化方式、T2WI信号、瘤周血管增多及边界比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 BC患者的MRI影像学特征单因素分析

2.3 MRI影像学特征的多因素分析

将单因素分析中有差异的MRI特征指标纳入多因素Logistic回归分析，结果显示病灶环形强化(OR=0.023, 95%CI为0.001～0.962)、高T2WI信号(OR=0.023, 95%CI为0.009～0.498)、瘤周血管增多(OR=0.036, 95%CI为0.003～0.378)为预测TNBC的独立危险因素(P<0.05)，边界光滑不是TNBC的独立危险因素。见图1及表3。

表3 BC患者MRI特征的多因素分析

注：42岁TNBC患者的右乳外侧象限长约25 mm不规则分叶状异常信号，轮廓毛糙、见短毛刺；T1等信号，T2边缘高信号，DWI高信号，增强后明显边缘环形强化，内后方见瘤周增多血管。

2.4 ROC曲线分析

根据多因素分析结果，绘制各MRI影像学特征因素的ROC曲线，分析结果发现，病灶强化方式AUC=0.736(95%CI为0.636～0.836)、T2WI信号AUC=0.693(95%CI为0.588～0.799)、瘤周血管情况AUC=0.778(95%CI为0.695,0.862)及联合考虑(病变强化+T2WI+瘤周血管)AUC=0.976(95%CI为0.954,0.999)，提示联合诊断的价值最高。见图2。

图2 病变强化方式、T2WI、瘤周血管及联合影像学特征的ROC曲线

3 讨论

TNBC是一类ER、PR及HER2表达均阴性的特殊BC类型，其生物学行为、免疫表型、对放化疗的敏感性及预后都与nTNBC存在较大区别[2]。TNBC恶性程度高、侵袭性强、易转移复发，治疗难度大，预后较nTNBC差[11]；所以TNBC改善预后的关键在于早诊断、早干预。MRI诊断BC的优势明显，特别是我国多为致密型乳腺，MRI检查有助于降低其早期TNBC复发的风险[12]。但TNBC的MRI研究多集中在单因素分析的形态学(包括增强和弥散检查)表现与病理或预后等的关系[13-16]，故本研究拟将MRI征象纳入多因素研究并分析其诊断TNBC的价值。

本研究2组患者绝经情况相似。同时，TNBC组年龄更小，与文献一致[17]。有研究表明TNBC患者多呈家族史趋势[18]，而本研究2组患者存在家族史比例均较低且差异无统计学意义，与文献不一，考虑可能与本研究病例偏倚或样本较少有关。

本研究2组患者的主要病理类型均为浸润性导管癌，除TNBC有3例基底样癌，余均未见其它特殊病理类型。文献报道TNBC病理类型以非特殊类型的浸润性导管癌、化生性癌及髓样癌等，基本与本研究病理类型一致[19]。此外，TNBC病理分级Ⅲ级占到了70.8%，明显高于nTNBC(72.1%为Ⅱ级)，提示TNBC恶性程度更高。而其TNBC病理表现多样、免疫组织化学染色表达程度不一、异质性明显，这可能是其MRI征象多样化的深层原因。

MRI征象方面，相对于nTNBC，TNBC的T2WI呈高信号，可能与TNBC恶性程度较高、肿瘤细胞生长快、易发生内部坏死、林巴细胞浸润等有关，与文献类似[17]。其次，本研究TNBC瘤周血管明显增多，这也体现TNBC恶性程度高、富血供、侵袭程度高的特点[20]。在强化程度方面，病灶的强化方式是具有特征性的MRI征象，TNBC更多呈环形强化(72.9%)[13，17-18]，而nTNBC则不同[21]，但部分作者对环形强化能否预测TNBC预后仍存在争议[14]。这种环形强化是乳腺恶性病灶的特征，原因可能是血管生成和血管内皮生长因子表达的增加、更高的组织病理学分级、更大的肿瘤大小(中心坏死区域更大及纤维化程度更高)、腋窝淋巴结受累、雌激素和孕激素受体表达[19-20，22]。本研究中，病灶边界和ADC值在TNBC和nTNBC组间比较，差异无统计学意义，而文献提示TNBC多为边缘光滑和高ADC值[6]，造成这种差异的原因尚不完全清楚，可能与MRI扫描参数、数据分析方法或患者选择的差异有关。所以在日常的诊断分析中，仍需要具体分析病灶的形态和ADC值的，这将给诊断医生一定的提示作用。

综上所述，本研究发现，TNBC是一种预后更差的BC特殊类型，生物学行为独特，部分MRI征象具有一定特征性，包括环形强化、T2WI高信号和瘤周血管增多，采用多指标联合评价有助于提高TNBC诊断的准确性，从而有利于临床治疗方案的优选。