左乙拉西坦联合丙戊酸钠治疗癫痫的效果及对脑损伤标志物和炎性因子的影响

吴海威 张娜

癫痫是由多种病因引起的突发脑部神经元短暂放电异常的神经系统疾病，75%～80%癫痫患者在儿童时期起病[1]，临床表现为意识改变、肢体抽动及其他特殊行为。总结文献研究发现，对癫痫的主要治疗手段包括药物治疗、外科手术及神经调控治疗等[2]，其中以药物治疗为主要手段，但疗效并不理想。本文对左乙拉西坦联合丙戊酸钠治疗癫痫的临床疗效及对脑损伤标志物S-100β和高迁移率族蛋白-1(HMGB-1)和炎性因子白介素-6(IL-6)及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的影响进行研究，旨在为临床寻找更有效的癫痫治疗方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集于2016年5月至2019年5月在我院就诊的168例癫痫患者的临床资料，随机分为试验组(n=90)和对照组(n=78)。试验组中，男45例，女45例；年龄18～73岁，平均年龄(44.3±26.4)岁；癫痫病程1.0～8年；原发性癫痫30例，继发性癫痫60例；对照组患者，男40例，女38例；年龄21～69岁，平均年龄(39.5±20.7)岁；癫痫病程1.0～7.8年；原发性癫痫35例，继发性癫痫43例。2组患者在性别比、年龄、癫痫病程、癫痫类型方面差异无统计学意义(P>0.05)。纳入研究的患者均经我院伦理委员会同意，并签订知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：①纳入研究患者诊断标准参照2010国际抗癫痫联盟的定义[3]；②无中枢神经系统疾病及占位病变；③近3个月内发作次数>1次/月；④遵医嘱用药且用药依从性好；⑤完整的临床资料。

1.2.2 排除标准：①对左乙拉西坦和丙戊酸钠产生变态反应的患者；②严重的心、肝、肾功能不全患者；③合并其他疾病，包括免疫系统疾病、内分泌系统疾病、血液系统疾病、恶性肿瘤等；④妊娠期或哺乳期女性；⑤拒绝签署知情同意书者。

1.3 方法 试验组患者予左乙拉西坦联合丙戊酸钠治疗，对照组患者仅给予丙戊酸钠治疗。左乙拉西坦(UCB Pharma S.A.，J20160085)用法用量：首先5～10 mg/kg剂量口服，之后每周按5 mg/kg增加，剂量增加到20～30 mg·kg-1·d-1时维持治疗；丙戊酸钠(赛诺菲(杭州)制药有限公司，H20010595)用法用量：首先按10 mg·kg-1·d-1剂量口服，之后每周按10 mg/kg增加，剂量增加到20～40 mg·kg-1·d-1时维持治疗。

1.4 观察指标 治疗6个月后比较2组患者的临床疗效及对脑损伤标志物和炎性因子的变化。脑损伤标志物包括血清S-100β和HMGB-1，炎性因子包括血清IL-6和TNF-α。在治疗前和治疗6个月后，抽取空腹静脉血3 ml，3 000 r/min离心10 min，上清液于-20℃下保存，用于血清S-100β、HMGB-1、IL-6和TNF-α测定。酶联免疫吸附测定试剂盒够自江莱生物研究所，严格按照说明书步骤操作检测。

1.5 评价指标 临床疗效：癫痫疗效分为控制、显效、有效、无效[4]。控制指的是完全不发作；显效指临床发作减少数量>75%；有效指临床发作减少50%～74%；无效指临床发作减少<50%。总有效率=(控制例数+显效例数+有效例数)/本组总例数×100%。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较 治疗6个月后，试验组患者癫痫治疗后，控制59例，显效18例，有效10例，无效3例，总有效率为96.67%；78例对照组患者，控制35例，显效15例，有效17例，无效11例，总有效率为85.90%。试验组总有效率显著优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者临床疗效比较 例(%)

2.2 2组患者脑损伤标志物比较 2组患者在药物治疗前，血清S-100β和HMGB-1水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗6个月后，试验组和对照组患者中血清S-100β和HMGB-1水平与治疗前相比有显著下降(P<0.05)；试验组患者血清S-100β和HMGB-1水平显著低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者血清S-100β和HMGB-1比较

2.3 2组患者炎性因子比较 2组患者在药物治疗前，血清IL-6和TNF-α水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗6个月后，试验组和对照组患者中血清IL-6和TNF-α水平与治疗前相比有显著下降，差异均有统计学意义(P<0.05)；组间比较发现，试验组患者血清IL-6和TNF-α水平显著低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者血清IL-6和TNF-α水平比较

3 讨论

我国癫痫患者已超过600万，发病率和病死率均较高，给患者本人及周围人群造成极大困扰[5]。丙戊酸钠通过调节神经递质的释放从而升高癫痫发作的阈值，但是其单一用药不能控制35%～69%癫痫发作，且不良反应较多，患者依从性降低[6,7]。左乙拉西坦为吡格烷酮衍生物，是一种新型抗癫痫药物，对正常神经元无影响，主要通过抑制海马癫痫样突发放电同时抑制多种神经元点活动，调控神经递质分泌，解除负性结构，以控制癫痫发作。此外，左乙拉西坦还可阻断突触前神经递质释放抑制癫痫发作。据报道，左乙拉西坦疗效好，不良反应少，与其他抗癫痫药物联合使用可显著减少癫痫发作频数[8,9]。杜玉明等[10]对丙戊酸钠联合左乙拉西坦治疗成人癫痫的疗效进行系统评价分析，该系统评价纳入10项随机对照试验研究，共610例癫痫患者，统计结果发现丙戊酸钠联合左乙拉西坦治疗成人癫痫与单一使用丙戊酸钠相比疗效较好，但在控制癫痫所需控制时间上无显著差异。

癫痫多是由脑内神经元异常放点所致，长时间癫痫发作会造成患者中枢神经系统损伤，如海马神经元再生等，从而导致患者在癫痫发作后兴奋性增高，损害患者的认知功能[11]。IL-6是一种细胞因子，是免疫细胞作用于其他细胞所产生的蛋白质，有助于调节和促进免疫反应，也能刺激急性相关反应物产生，因炎症或组织损伤时血液中浓度增加。肿瘤坏死因子-α(TNF-α)也是一种细胞因子，对人体免疫系统具有重要调节作用，其具有激活和刺激T细胞作用，导致局部炎性反应，增强单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞的杀伤作用，增强T细胞的增殖和杀伤作用。有研究认为炎性因子IL-6和TNF-α与神经元放电异常、癫痫反复发作有关，IL-6可能会改变神经元动作电位，使细胞膜去极化，TNF-α可通过增强谷氨酸兴奋性的神经递质，共同作用使神经元兴奋性增强，也有研究报道癫痫患者血清中的炎性因子高于非癫痫患者[12]。炎性因子指标血清IL-6和TNF-α在癫痫患者体内炎性水平与脑损伤程度相关[13]。血清S-100β蛋白是一种可溶性酸性蛋白，特异性存在于中枢神经系统中，癫痫患者血清S-100β高于非癫痫患者。HMGB-1蛋白是一种染色体结构蛋白，通过调节神经细胞分化及迁移，在癫痫发作时释放从而进一步加剧炎性反应损伤神经细胞。血清S-100β和HMGB-1可作为抗癫痫药物临床疗效的评价指标[14]。

本文研究结果提示，经抗癫痫药物治疗6个月后，试验组和对照组患者癫痫总有效率分别是96.67%和85.90%，差异均有统计学意义(P<0.05)。2组患者在药物治疗前，血清S-100β和HMGB-1水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗前检测2组患者血清IL-6和TNF-α水平差异无统计学意义(P>0.05)，经抗癫痫药物治疗6个月后，试验组和对照组患者血清IL-6和TNF-α水平与治疗前相比均有显著下降，同时组间比较发现，试验组患者血清IL-6和TNF-α水平显著低于对照组，治疗后组间和组内比较差异均有统计学意义(P<0.05)。说明左乙拉西坦联合丙戊酸钠治疗癫痫的临床疗效优于丙戊酸钠单药治疗，同时患者体内的炎症水平更低。赵艳云等[15]研究结果表明，丙戊酸钠联合左乙拉西坦治疗较丙戊酸钠单药治疗疗效更好，可有效提高癫痫患者认知功能，改善癫痫发作情况。本研究结果也表明，左乙拉西坦联合丙戊酸钠临床疗效好，同时可降低炎性因子水平。

血清S-100β主要作用是调节神经细胞稳定性，促进神经损伤修复。HMGB-1可调节神经细胞分化和迁移，癫痫发生时释放，可加剧炎性反应。S-100β和HMGB-1是脑损伤特异性标志物。本研究结果中，经6个月治疗后，试验组和对照组患者中血清S-100β和HMGB-1水平与治疗前相比有显著下降；组间比较，试验组患者血清S-100β和HMGB-1水平显著低于对照组，治疗后组间和组内比较差异均有统计学意义(P<0.05)。说明左乙拉西坦联合丙戊酸钠治疗与单用丙戊酸钠相比，在降低S-100β和HMGB-1水平方面更有优势。

综上所述，癫痫患者临床表现复杂、形式多样，左乙拉西坦联合丙戊酸钠治疗癫痫的临床疗效显著优于丙戊酸钠单药治疗，且脑损伤标志物血清S-100β、HMGB-1和炎性因子IL-6和TNF-α水平降低更显著，具有一定的临床应用价值。