血清TBA、α-HBDH和E2在ICP患者中的表达及与病情、围生儿结局的关联性

许剑萍 徐月华 李健霞 钱静 马艾

妊娠期肝内胆汁淤积症(Intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)为一种妊娠期严重并发症，好发于妊娠中晚期，患者临床表现为黄疸、皮肤瘙痒等，且可对胎儿造成严重影响，引起胎儿窘迫、早产、新生儿死亡等多种围产儿并发症[1-3]。如何早期筛查并及时诊断该病对改善围产儿预后极为重要。ICP发病机制复杂，多认为其发病受营养状况、内分泌、遗传等多因素影响[4]。总胆汁酸(TBA)为胆固醇于肝脏分解代谢最终产物，属临床评估ICP的灵敏指标，于疾病诊断中具有重要价值[5,6]。α-羟丁酸脱氢酶(α-HBDH)为非独立特异酶之一，含有H亚基的LD-2、LD-1，表达水平可灵敏反映乳酸脱氢酶同工酶LDH2、LDH1活性，常被应用于心肌病、肝病临床诊断、病情评价中[7]。雌二醇(E2)为一种雌激素，表达水平过高可影响患者肝功能，引起肝内胆汁淤积[8]。但目前临床关于血清TBA、α-HBDH、E2与ICP患者病情及围生儿结局的有关报道尚较少，为此本研究选取ICP患者与同期健康体检孕妇各150例，实施血清TBA、α-HBDH、E2水平测定，旨在明确其在疾病进展中的作用及与病情、围生儿结局的关系，为临床诊治提供一定参考，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年4月至2019年4月石家庄市第五医院150例ICP患者为病例组，同期150例健康体检孕妇为健康对照组。2组体重、孕周、年龄、产妇类型等比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经医院伦理委员会同意。见表1。

表1 2组一般资料对比 n=150

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：①病例组符合《妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南(2015)》[9]中ICP临床诊断标准，并依据指南标准将病情程度分为重度、轻度；②健康对照组均为健康体检孕妇，定期入院产检并于本院完成分娩；③ 2组均为单胎妊娠，知晓本研究方案，自愿签订知情同意书。

1.2.2 排除标准：①原发性肝病与合并肝硬化、肝炎、脂肪肝等其他肝脏疾病者；②合并妊娠期高血压、妊娠期心脏病、妊娠期糖尿病等其他妊娠期合并症者；③合并严重感染、恶性肿瘤者；④合并肾、肺、心等其他脏器功能严重障碍者；⑤合并血液系统、精神系统、免疫系统疾病者。

1.3 方法 采集受检者4 ml清晨空腹外周肘静脉血样，置入非抗凝试管中，采用离心机分离约10 min，转速为3 000 r/min，离心半径为8 cm，离心完成后取上层血清，-70℃冰箱中储存待检，剔除脂血、溶血标本。应用日立公司提供的7600型全自动生化分析仪及配套试剂盒以放射免疫法测定血清TBA、α-HBDH水平；采用上海君翼仪器设备有限公司提供的680型全自动酶标仪及配套试剂盒以酶联免疫吸附法测定血清E2水平，相关操作严格依据仪器与试剂盒说明书由医院专业检测人员执行。

1.4 观察指标 (1)2组血清TBA、α-HBDH、E2水平；(2)应用logistic回归分析探讨ICP发生影响因素；(3)病例组不同病情程度(重度、轻度)患者血清TBA、α-HBDH、E2水平;(4)病例组不同围生儿结局患者(出现不良围生儿结局、未出现不良围生儿结局)患者血清TBA、α-HBDH、E2水平;(5)应用Spearman相关分析探究血清TBA、α-HBDH、E2水平与ICP患者病情、围生儿结局的关联性;(6)应用受试者工作特征曲线(ROC)评价血清TBA、α-HBDH、E2对ICP患者出现围生儿并发症的预测价值。

2 结果

2.1 2组血清TBA、α-HBDH、E2水平 病例组血清TBA、α-HBDH、E2水平高于健康对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组血清TBA、α-HBDH、E2水平比较

2.2 不同病情程度患者血清各指标水平 病例组病情程度为重度患者血清TBA、α-HBDH、E2水平高于轻度患者，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 病例组不同病情程度患者血清各指标水平比较

2.3 不同围生儿结局患者血清各指标水平 病例组出现不良围生儿结局(胎儿窘迫、早产、新生儿窒息、新生儿死亡)53例，未出现不良围生儿结局97例。病例组出现不良围生儿结局患者血清TBA、α-HBDH、E2水平高于未出现患者，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 病例组不同围生儿结局患者血清各指标水平比较

2.4 ICP影响因素的多元回归分析 以是否发生ICP为因变量，将患者年龄、血清TBA、α-HBDH、E2作为自变量回归分析，显示血清TBA、α-HBDH、E2均为ICP发生的重要危险因素(P<0.05)。见表5。

表5 ICP发生有关影响因素的多元回归分析结果

2.5 血清各指标水平与ICP患者病情、围生儿结局的关联性 Spearman相关分析可知，血清TBA、α-HBDH、E2水平与ICP患者病情程度呈正相关(P<0.05)，与ICP患者围生儿结局呈负相关(P<0.05)。见表6。

表6 血清各指标水平与ICP患者病情、围生儿结局的关联性 n=150

2.6 ROC分析血清各指标对ICP患者出现不良围生儿结局的预测价值 α-HBDH AUC为0.889，大于TBA(0.784)、E2(0.794)，当截断值为>222.53时，敏感度83.02%，特异度为83.16%。见表7，图1。

表7 ROC分析结果

图1 ROC曲线

3 讨论

ICP为妇产科多发疾病，主要危害围产儿，属一种造成围产儿死亡的重要原因[10,11]。有资料报道，ICP在妊娠女性中的发病率为0.1%～15.6%，且呈现出逐年增高趋势，已被划为高危妊娠疾病[12]。探寻一种疾病早期筛查、病情评价方法一直为临床研究重点课题。

TBA为临床诊断ICP的重要实验室指标物，在ICP发生、进展中起着重要作用。刘开颜[13]研究指出，ICP患者血清TBA表达可显著增高。本研究显示，病例组血清TBA水平高于健康对照组，且logistic回归分析显示血清TBA为ICP发生的重要危险因素。亦说明TBA与ICP发生、进展有着密切关系。临床一直患者肝功能受到损害，肝脏对体内胆盐的代谢、摄入、排泄受到阻碍，进而致使机体循环中TBA表达增高[14,15]。本研究中，病例组病情程度为重度患者血清TBA水平高于轻度患者，出现不良围生儿结局患者高于未出现患者，相关分析显示，血清TBA水平与ICP患者病情程度呈正相关，与围生儿结局呈负相关，且ROC分析显示，血清TBA表达增高可作为预测患者出现不良围生儿结局的重要预测因子。表明血清TBA表达与ICP患者病情、围生儿结局密切相关。随着血液循环内TBA表达的增高，不仅会对皮肤神经末梢造成刺激，引起皮肤瘙痒，且会导致血管痉挛，绒毛间隙变窄，胎盘中血流灌注缺乏，绒毛合体滋养层明显增加，胎盘功能退化，引起胎儿急性缺氧，造成胎儿宫内窘迫及死亡[16]；且有研究指出，胆汁酸含有的牛磺酸还会造成心肌收缩力下降，引起胎儿生长受限，导致早产、围产儿窒息及死亡等并发症[17]。因此，TBA高表达可从侧面预示不良围生儿结局。

α-HBDH可协助心肌、肝脏损伤诊断，在心肌及肝脏损伤时其表达可显著增高。南燕等[18]研究指出，ICP大鼠部分肝细胞中会出现颗粒样及空泡变性，同时，高TBA血症会对大鼠心肌细胞造成损害。王桂青等[19]研究显示，ICP患者α-HBDH表达显著高于正常体检孕妇。本研究中，病例组血清α-HBDH水平高于健康对照组，且logistic回归分析显示，血清α-HBDH为ICP发生的重要危险因素。血清α-HBDH表达增高可作为预测患者出现不良围生儿结局的重要预测因子。表明血清α-HBDH表达与ICP患者病情、围生儿结局具有密切关系。推测其原因为病情越严重患者胆汁淤积越严重，肝细胞损害越明显，致使α-HBDH活性提升越高；反之，其表达增高亦可从侧面提示机体代谢、肝功能异常等，可能会影响围生儿结局。

E2是由血液内低密度脂蛋白胆固醇于各种酶作用下所转化形成，在妊娠中晚期主要由胎盘分泌，金海[20]研究指出，ICP血清E2表达可显著增高。本研究显示，病例组血清E2水平高于健康对照组，且logistic回归分析显示，血清E2为ICP发生的重要危险因素，且血清E2表达与ICP患者病情、围生儿结局具有密切关系。推测其原因为病情越严重患者胆盐代谢障碍越明显，血清E2表达越高；而血清E2高表达可对患者肝功造成影响，并与血脂代谢有一定关系，可能影响围生儿结局[21]。

综上，血清TBA、α-HBDH、E2于ICP患者中呈高表达，表达与患者病情、围生儿结局密切相关，可作为预测患者出现不良围生儿结局的重要预测因子。临床需增强孕妇TBA、α-HBDH、E2水平监测，一旦出现异常应予以及时处理，以改善围生儿结局。