生血方拮抗奥沙利铂联合替吉奥方案致晚期胃癌骨髓抑制的临床观察
2021-06-15陈国庆喻怀斌丁美钱
陈国庆，喻怀斌，丁美钱
(安徽省六安市中医院肿瘤中心，安徽 六安 237006)
中国是胃癌发病率相对较高的国家之一，因胃癌发病隐匿，早期临床症状缺乏特异性，且胃壁黏膜下各层均富含毛细淋巴管、引流淋巴结，故临床确诊时多伴有局部进展及远处转移，中国胃癌的死亡率居全球胃癌死亡率第六位。胃癌的诊断和分期基于胃镜、手术大体标本及CT等综合判别。首次病理诊断明确的胃癌患者应同时考虑基因错配修复缺陷/微卫星高度不稳定、程序性死亡配体1和肿瘤EB病毒等因素对治疗方案的选择及预后影响。晚期胃癌患者一线化学治疗方案以氟尿嘧啶类药物为基础，联合铂类和(或)紫杉类组成二药或三药联合化学治疗方案，并根据人类表皮生长因子受体2的表达状态选用曲妥珠单抗。其中，奥沙利铂联合替吉奥为胃癌晚期一线常用治疗方案，但因患者常已接受多疗程长周期化学治疗，骨髓造血储备功能下降，期间往往合并不同程度的骨髓抑制。故如何能更好地让晚期胃癌患者临床获益及耐受治疗是亟需解决的问题。笔者采用自拟生血方内服治疗晚期胃癌患者行奥沙利铂联合替吉奥方案化学治疗引起的骨髓抑制，取得满意疗效，现报道如下。
1 临床资料
1.1 纳入标准 ①病理确诊的晚期胃癌患者，TNM分期为Ⅳ期，无法手术；②符合中医脾肾两虚证型：头晕目眩，面色萎黄，畏寒肢冷，乏力纳差，舌淡胖，苔白滑，脉细沉无力；③年龄在18周岁以上，75周岁以下；④无化学治疗绝对禁忌证，化学治疗方案为奥沙利铂联合替吉奥；⑤初治并评估可接受化学治疗时间超过2个周期，或联合自拟生血方内服外用的患者；⑥卡氏功能状态量表(Karnofsky’s performance scale,KPS)评分≥70分，预计生存期>3个月；⑦签署相关治疗知情同意书。
1.2 排除标准 ①年龄在18周岁以下，或75周岁以上者；②合并严重心、肺等重要脏器功能障碍及凝血机制异常者；③精神疾病患者；④不配合治疗的患者；⑤皮肤破溃、感染或未行穴位贴敷者；⑥无法口服中药者。
1.3 一般资料 采用回顾性的研究方法，选择2015年3月至2017年3月六安市中医院肿瘤中心收治的60例接受奥沙利铂联合替吉奥方案化学治疗且中医辨证为脾肾两虚型晚期胃癌患者，随机分为对照组和观察组，每组30例。对照组：男16例，女14例；平均年龄(62.07±5.35)岁；腺癌26例，其他4例；不同转移部位数目<2处13例，≥2处17例；平均体表面积为(1.57±0.18)m。观察组：男19例，女11例；平均年龄(63.47±9.09)岁；腺癌28例，其他2例；不同转移部位数目<2处15例，≥2处15例；平均体表面积为(1.65±0.23)m。两组性别、年龄、组织病理类型、不同转移部位数目、体表面积比较，差异无统计学意义(性别：χ
=0.
617,P
=0.
432;年龄：t
=-0.
727，P
=0.
470;病理类型：χ
=0.
185，P
=0.
667；不同转移部位数目：χ
=0.
268，P
=0.
605；体表面积:t
=-1.
500，P
=0.
139)，具有可比性。本课题经医院临床实验伦理委员会审查通过。2 方法
2.1 治疗方法 两组患者均采取奥沙利铂联合替吉奥方案。注射用奥沙利铂(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字 H20000337) 130 mg/m，静脉滴注，每21 d给药1次，21 d为1个周期。替吉奥胶囊(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20100135) 40 mg,口服，每日两次，连续用药14 d，停药7 d，21 d为1个周期。对照组仅予以奥沙利铂联合替吉奥方案化学治疗，期间如发生Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，予以西医常规升高血细胞方法等对症治疗。观察组患者在奥沙利铂联合替吉奥方案化学治疗第1天开始，联合自拟生血方内服、外用。方药：生黄芪、黄精、山药各30 g，炒白术、茯苓、仙鹤草、菟丝子、枸杞子、当归、女贞子、鸡血藤各15 g，紫河车10 g，陈皮6 g。水煎，取汁200 mL，分早晚口服。外用方则将上方研粉后适量配合香油、黄酒等调料制成敷贴，敷贴于脾俞、肾俞、足三里、关元，直至化学治疗结束。
2.2 观察指标 ①化学治疗药物引起的骨髓抑制：参照WHO分级标准分为0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度。每隔两日复查血常规，患者自觉乏力或不适明显则随时复查，若出现Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，则每日复查，直至白细胞、血红蛋白、血小板升至正常范围。观察0～3周内两组患者化学治疗期间首次发生骨髓抑制的时间、骨髓抑制持续时间、骨髓抑制等级。②生活质量评价：治疗前后采用KPS及中医证候积分评价患者生活质量变化。参考《中药新药临床研究指导原则》对脾肾阳虚型胃癌患者进行中医证候评分。主症(脘腹冷痛、胀满、大便稀溏、纳呆、腰膝酸软、神倦怯寒)按“无”“轻度”“中度”“重度”分别计为0、2、4、6分，次症(形寒肢冷、小便短少不利、水肿、胸闷太息、脉沉无力)按“无”“轻度”“中度”“重度”分别计为0、1、2、3分，计算主症、次症总分。③无进展生存期(progression-free survival, PFS)：自两组患者首次接受治疗时间开始计算，每月采取门诊复查登记及电话方式连续随访18个月，期间无失访患者。直至患者出现疾病进展或死亡。
3 结果
3.1 两组患者首次骨髓抑制发生时间比较 与对照组比较，观察组患者首次出现白细胞、血红蛋白、血小板下降的时间明显延长，差异有统计学意义(P
<0.
05)。见表1。
表1 两组患者首次骨髓抑制发生时间比较
3.2 两组患者骨髓抑制持续时间比较 与对照组比较，观察组患者白细胞、血红蛋白、血小板抑制持续时间明显缩短，差异均有统计学意义(P
<0.
05)。见表2。
表2 两组患者骨髓抑制持续时间比较
3.3 两组患者不同时点骨髓抑制等级比较 两组患者不同时点白细胞、血红蛋白、血小板抑制等级比较，差异有统计学意义(P
<0.
05)，见表3、表4、表5。两组患者化学治疗第21天与化学治疗第1天白细胞抑制等级变化比较，差异有统计学意义(P
<0.
05)，见表6。两组患者化学治疗第21天与化学治疗第1天血红蛋白、血小板抑制等级变化比较，差异均无统计学意义(P
>0.
05)，见表7、表8。
表3 不同时点两组患者白细胞抑制等级比较
表4 不同时点两组患者血红蛋白抑制等级比较
表5 不同时点两组患者血小板抑制等级比较
表6 两组患者化学治疗第21天与化学治疗第1天白细胞抑制等级变化比较
表7 两组患者化学治疗第21天与化学治疗第1天血红蛋白抑制等级变化比较
表8 两组患者化学治疗第21天与化学治疗第1天血小板抑制等级变化比较
3.4 两组患者治疗前后KPS评分比较 与治疗前比较，对照组患者治疗后KPS评分显著降低(P
<0.
05)，观察组患者治疗后KPS评分呈上升趋势(P
>0.
05)。两组患者治疗前后KPS评分差值比较，差异有统计学意义(P
<0.
05)。见表9。
表9 两组患者治疗前后KPS评分比较
3.5 两组患者治疗前后中医证候积分比较 与治疗前比较，治疗后对照组患者中医证候积分呈下降趋势(P
>0.
05)，观察组患者中医证候积分显著下降(P
<0.
05)，观察组中医证候积分下降程度明显大于对照组(P
<0.
05)。见表10。
表10 两组患者治疗前后中医证候积分比较
3.6 两组患者PFS比较 观察组患者PFS为10个月，较对照组PFS(6个月)明显延长(log rank检验，χ
=5.
192，P
=0.
023)。见图1。
图1 两组患者PFS曲线
4 讨论
胃癌属于中医学“噎膈”“胃痛”“反胃”等病范畴，记载于《金匮要略》《临证指南医案》等古籍。胃癌的病因病机多系机体正气不足、气血津液亏虚，抑或外感病邪从腠理入侵脏腑，滞留不去，导致胃失濡养、气机失常而湿邪留滞，久则耗伤阴液，胃不得养，炼液化痰化瘀，阻滞脉络，血不得行，虚实夹杂、痰血胶结发为肿物。临床多采用攻补兼施法，以辨证论治为原则。现代中医治疗胃癌多效法古方的治则治法，同时又结合多种给药方式、给药顺序，灵活应用于不同证型、临床分期胃癌患者的诊疗过程中，往往颇多收益。
早期胃癌因病灶较局限，不适症状多以上腹部饱胀、食欲减退等类似胃炎、胃溃疡的临床表现，且高危人群缺乏必要的常规体检等，故临床确诊时多为不可手术切除的局部进展期或伴有其他脏器远处转移的晚期。近年来，晚期胃癌的Ⅰ类推荐治疗方案基本都是基于放射治疗、化学治疗、靶向治疗的联合、序贯治疗，其中化学治疗又以氟尿嘧啶、紫杉类等药物为基础联合铂类药物治疗。尽管化学治疗及免疫抑制剂治疗在晚期胃癌治疗上体现了一定的有效率及安全性，但部分患者就诊时已处于根治或姑息术后、多周期长期化学治疗后，体质羸弱，因此如何更好地增效减毒、提高患者生活质量显得尤为重要。
脾为太阴之脏，喜燥而恶湿，主运化、输布水谷精微而濡养机体，使得阴阳有常、升降出入有序。胃与脾互为表里且同属中焦，故同行其责。六安市中医院肿瘤中心自拟生血方行扶正固本之法，着眼于胃癌发病初期多为实证，随病情进展证候逐渐演变为虚实夹杂证的规律。肾为先天之本，脾为后天之本，久病津血耗伤，病程缠绵难愈，易伤及脾肾，故胃癌患者治以扶脾补肾为法。生血方中生黄芪甘温纯阳，善补脾胃，黄精味甘补脾肾而填髓海、安五脏，山药健脾胃而益肾气，善疗诸虚百损，三药合用为君，共奏补脾益肾、调养劳伤之用。炒白术健脾胃，散湿除痹，茯苓善治脾虚诸证，紫河车善温肾补精、益阴津，三者共用为臣，使阳有根、水有源。当归、鸡血藤为佐药，活血养血。陈皮为使药，宽中行滞、畅利脏腑之气，使方中诸药运化有度、补而不腻，共奏扶正祛邪之功。研究表明，穴位贴敷可不同程度地提升淋巴细胞亚群水平和机体的免疫能力，且安全及耐受性好。将生血方加工成粉剂后进行穴位贴敷，旨在发挥穴位刺激作用和药物有效成分透皮吸收作用，以增强生血方的疗效。本研究显示，观察组骨髓抑制首次发生时间、骨髓抑制持续时间、白细胞治疗前后等级变化、生活质量及中医证候积分均较对照组明显改善(P
<0.
05)，表明生血方对奥沙利铂联合替吉奥化学治疗所致骨髓抑制有一定程度的改善作用，但作用机制尚不明确。生血方对其他证型、不同分期的实体瘤化学治疗后骨髓抑制是否有类似作用，有待进一步研究。