305 例Graves病患者131I治疗后1 年疗效及影响因素分析

董佳佳，章 斌，韩江琴，朱婷婷，杨 翩

（苏州大学附属第一医院核医学科，江苏 苏州 215006）

Graves甲状腺功能亢进症（以下简称甲亢）是由于甲状腺激素分泌增加引起全身系统代谢率增高。目前对于甲亢的治疗方法是抗甲状腺药物、131I和手术治疗，前两者最为常用。临床使用的131I进入人体后，集聚在甲状腺组织释放β射线从而破坏甲状腺滤泡上皮细胞，降低甲状腺素的合成，起到治疗甲亢的作用。根据患者意愿，若经131I治疗的病人表现为临床治愈，同时未出现持续甲减现象，该131I剂量可视为理想剂量。因此，在甲亢治疗中尽可能追求甲状腺功能正常化可成为一种治疗理念，实际治疗过程中，精准的131I剂量可能是甲亢疗效的关键，通过超声测量甲状腺体积估计质量，结合病史分析，可使131I治疗更趋于个体化、低剂量治疗。本研究就我科近2 年来使用131I治疗的门诊甲亢患者进行回顾性研究，分析甲亢患者131I使用的剂量率和有效半衰期等因素与治愈率及甲状腺功能减退的关系，研究结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集我科室2018年1月—2019年5月用131I治疗且资料完整的甲亢患者。患者均符合《中国甲状腺疾病诊疗指南-甲状腺功能亢进症》诊断标准，并在治疗后成功随访至少1 年。收集每例患者资料，包括症状、体征、实验室检查、摄碘率、有效半衰期、131I剂量及治疗后1 年的甲亢缓解和甲减发生例数。

1.2 治疗 所有患者行131I治疗前低碘饮食至少1～2周，避免摄入含碘食物或药物，停服抗甲状腺药物，进行充分沟通及签署知情同意书。并告知患者131I治疗后有关辐射防护、避免挤压颈部及避免劳累等注意事项。

1.3 有效半衰期及实际131I剂量率的确定 口服测量剂量的131I后测定4、24 h的甲状腺吸碘率，利用公式y＝－4.5551x＋9.1693计算各自的有效半衰期[1]，其中x为甲状腺131I转换率＝4 h摄碘率/24 h摄碘率。实际131I剂量率（mCi/g）＝131I使用剂量（mCi）×最高甲状腺摄131I率（%）/甲状腺质量（g）。根据B超测得甲状腺大小（cm），甲状腺质量（g）＝Π/6(左叶长×宽×高＋右叶长×宽×高)。

1.4 随访 对患者进行随访，随访内容：(1)患者症状和体征；(2)实验室检查：FT3，FT4、TSH，TPOAb、TgAb和TRAb等。(3)伴有并发症的甲亢，应注意评价并发症异常指标治疗后的变化，相关疾病症状、体征的控制情况等。

1.5 疗效判定131I治疗Graves甲亢的疗效判断标准如下：(1)完全缓解：随访半年以上，患者甲亢症状、体征完全消失，血清FT3、FT4、TSH恢复正常。(2)部分缓解：甲亢症状减轻，体征部分消失，FT3、FT4明显降低，但未降至正常水平。(3)无效：患者症状和体征均无改善或反而加重，FT3、FT4无明显降低。(4)复发：患者已达治愈标准之后，再次出现甲亢的症状和体征，血清甲状腺激素水平再次升高。(5)甲减：出现甲减的症状和体征，血清甲状腺激素水平低于正常，TSH高于正常。(6)二次治疗：经首次治疗6 个月后，患者症状缓解不佳或1 年内复发，需再次进行131I治疗。完全缓解和甲减定义为治疗有效。

1.6 统计学分析 用SPSS 19.0软件对TRAb、131I剂量、有效半衰期、甲状腺质量、实际131I剂量率进行t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

305例甲亢患者，平均每克组织的剂量率是4.5×106Bq，131I治疗后1 年甲亢缓解率43.93%（134/305），甲减发生率32.46%（99/305），合计有效率达76.39%（233/305）；其中早发甲减率61.31%（187/305），持续性甲减率32.46%（99/305）。

305例患者中29.84%（91/305）甲状腺功能完全缓解，14.10%（43/305）患者甲状腺功能部分缓解；单次治疗后复发率23.61%（72/305）。甲状腺功能完全缓解及持续性甲减患者62.30%（190/305）为成功组，单次治疗后复发23.61%（72/305）为失败组。成功组与失败组之间分析结果如表1，TRAb、131I剂量、实际131I剂量率为影响131I治疗的有关因素。

表1 131I治疗305 例Graves病患者的影响因素分析（±s）

表1 131I治疗305 例Graves病患者的影响因素分析（±s）

组别 n TRAb（IU/L） 131I剂量（mCi） 有效半衰期（d） 甲状腺质量（g） 131I剂量率（mCi/g）成功组 190 12.41±10.99 7.19±1.61 5.29±0.80 25.23±15.53 0.22±0.08失败组 72 18.88±14.97 5.21±1.41 5.12±0.83 28.77±13.58 0.19±0.06 t 1.120 －1.874 1.572 －1.703 2.659 P 0.045 0.022 0.319 0.824 0.027

3 讨论

131I治疗甲亢的适应证范围较广，不但用于中青年患者，老年和青少年患者也有很好的治疗效果[2]。全世界的医疗单位中一部分已经将131I作为治疗甲亢的首选，尤其用于Graves病。口服131I后，一般在2～3 周后甲亢临床症状缓解，甲状腺体积缩小，随后症状逐渐消失。131I治疗甲亢缓解率较高，但甲状腺过大、过硬或伴有结节者，往往需多次治疗才能缓解。131I治疗后随访是非常重要的环节，一般在治疗后1～3 个月内每月随访，初步评价疗效；治疗后6 个月应常规复诊，如确定已完全缓解，随访间隔时间可延长，建议至少每年随访复查1 次[3]。有研究[4]显示服药后3～6 个月后患者临床症状显著改善，治疗后3 个月及6 个月的有效率可达到63.4%和81.5%。我们的研究表明131I治疗Graves病后1 年，甲亢缓解率43.93%，有效率76.39%，成功率62.30%，同时14.10%（43/305）患者甲状腺功能部分缓解，单次治疗后复发率23.61%（72/305）。我科目前131I治疗一次治愈率不如其他文献报道的高，可能由于部分患者的意见，要求尽量避免终身甲减，因此使用较低剂量预防患者出现终身甲减。因此如何提高甲亢的治愈率，降低甲减及复发率是131I治疗的理想目标，也许给予更加精确的131I治疗剂量可以实现这一目标。

确定治疗Graves甲亢131I剂量的方法有3种：计算剂量法或个体化剂量方案、半固定剂量法和固定剂量法[5]。有学者[6-7]对131I Graves病个体化剂量研究的研究表明，131I的使用剂量依赖于患者甲状腺质量、摄碘率及131I半衰期的确定，而甲状腺抗体含量、甲状腺重量、有效半衰期、每克甲状腺组织给予的131I剂量等因素对131I使用剂量及疗效有一定影响。陈永辉等[8]对研究进行多因素Logistic逐步回归分析，得出抗甲状腺药物（ATD）治疗也是影响成功治疗的因素。有学者分析甲状腺自身抗体对疗效的影响，TRAb阳性组甲减的发生率显著低于阴性组，而TPOAb阳性组甲减发生率显著高于阴性组[9]。摄碘率高峰时间与131I治疗甲亢疗效相关，最高摄碘率越高，治疗后未愈率越高，痊愈率越低，而摄碘率高峰时间出现的越早，治疗后未愈率越高，痊愈率越低[10]。目前计算投入剂量时采用的通用公式是将有效半衰期固定为5 d来定义的，而研究表明甲亢患者的有效半衰期个体差异较大，范围0.5～7.5 d，固定有效半衰期会使58.8%的患者剂量不足或超量[11]。而且患者的吸收剂量也存在个体差异，临床上常用的公式法计算给药活度致甲状腺吸收剂量与处方剂量误差较大，导致治疗效果不遂人意[12]。我们的研究发现，在TRAb、131I剂量、有效半衰期、甲状腺质量、实际131I剂量率几项因素的统计学分析中，TRAb（t＝1.120，P＝0.045）、131I剂量（t＝－1.874，P＝0.022）、甲状腺实际131I剂量率（t＝2.659，P＝0.027）为影响131I治疗的有关因素。因此131I治疗甲亢应用个体化剂量方案，计算服药量时应该强调根据每位患者的特点综合考虑多方面因素，不同病人使用不同的剂量，但是医生也可能由于主观原因产生误差，致使临床观察与研究缺乏统一的规律和可比性。

美国临床内分泌医师协会甲亢诊疗指南规定，甲亢患者131I治疗的目标是单次服药剂量（通常为10～15 mCi）即可使患者出现甲减[13]，再补充优甲乐替代治疗。我们根据出现甲减的时间（1 年为限），分为早发甲状腺功能减退及晚发甲状腺功能减退。甲亢131I治疗后早发甲减患者大部分转归为永久性甲减患者，少数甲状腺功能趋于正常，极个别转归为甲亢[14]。有国外研究[15]发现，早发性甲减发生率为74%，晚发性甲减发生率为20%，以后每年3%～5%的速度增加，10 年约为40%。本研究发现，305 例甲亢患者，131I治疗后1 年甲减发生率32.46%（99/305），其中早发甲减率61.31%（187/305），持续性甲减率32.46%（99/305），单次治疗后转归为甲亢23.61%（72/305）。我们报道的甲减发生率相比国外报道低，是因为我科医生追求临床治愈同时患者避免出现甲减，在治疗中剂量较保守且根据患者情况积极调整剂量，降低患者对甲减终身服药的顾虑。这也使我们追求降低甲减率，而导致一次治疗成功率不如有些报道那么高，因此更加合适精确的用药剂量尤其重要。考虑到个体差异的有效半衰期，按公式[16]调整后计算131I投入量，减少了治疗投入剂量并提高一次性缓解率和降低早发甲减率。唐毅[1]通过自行开发的131I治疗甲亢系统对681 例已用传统方法治疗的Graves病例资料回顾性分析，有可能避免计算给予剂量出现的差别问题，为131I治疗剂量的规范化提供了一种可行性途径。也有研究者[17]在131I治疗后20 d给与优甲乐治疗，可以降低甲减发生率。我们认为131I治疗Graves病应在提高治愈率的基础上尽可能减少甲状腺功能减退的发生，以免给患者带来不必要的精神负担。

综上所述，131I治疗的疗效受多重因素影响，且多重因素之间存在交互关系。甲亢治疗的目标是甲状腺功能恢复正常或甲减，考虑到甲减患者对终身服药替代治疗的顾虑，应当在保证疗效的前提下尽量减少甲减的发生。但是如果首次给予较低剂量，在很大程度上将导致治疗失败并增加二次治疗的可能性。因此在临床实践中，没有一种计量方案能确保达到甲状腺功能恢复正常的目标，只能尽可能做到提高治疗有效率和尽可能降低甲减的发生率。在病情早期控制率、一次治愈率、重复治愈率、甲减与一次性治愈例数比值等方面，个体化经验性治疗表现佳，且没有增加永久性甲减发生率，所以个体化剂量方案在临床治疗中应该具有很好的应用价值[18-19]，是未来131I治疗方案的合适选择。